南极磷虾油对利血平诱导的斑马鱼抑郁模型的改善作用

基金项目：国家自然科学基金项目(编号:３１１０１８７６

)作者简介：郭梦杰，男，中国海洋大学在读硕士研究生.

通信作者：姜国良(１９６４ )

，男，中国海洋大学教授，学士.E Ｇm a i l :g l j i a n g

＠o u c ．e d u ．c n 收稿日期:２０２２Ｇ１１Ｇ１４㊀㊀改回日期:２０２３Ｇ０４Ｇ２６

D O I :１０．１３６５２/j ．s p j

x ．１００３．５７８８．２０２２．８１０５０[文章编号]１００３Ｇ５７８８(２０２３)０７Ｇ０１５２Ｇ０５

南极磷虾油对利血平诱导的斑马鱼抑郁

模型的改善作用

I m p r o v e m e n t o f A n t a r c t i ck r i l l o i l o n r e s e r p

i n e i n d u c e d z e b r a f i s hd e p

r e s s i o nm o d e l 郭梦杰

G U O M e n g Ｇj i e ㊀刘㊀云

L I UY u n ㊀吴志强WUZ h i Ｇq i a n g ㊀

姜国良

J I A N GG u o Ｇl i a n g

(中国海洋大学海洋生命学院，山东青岛㊀２６６０００

)(C o l l e g e o f M a r i n eL i f e ,O c e a nU n i v e r s i t y o f C h i n a ,Q i n g d a o ,S h a n d o n g ２

６６０００,C h i n a )摘要：目的：探究南极磷虾油对抑郁相关症状的影响.方法：采用４０m g /L 利血平对斑马鱼(D a n i or e r i o )进行应激，诱导斑马鱼抑郁模型，分别设置空白对照组㊁模型组㊁氟西汀组㊁低剂量磷虾油组和高剂量磷虾油组进行新环境行为测试(N T T )和明暗箱行为测试(L D B )，通过酶联免疫吸附测定中枢神经系统血清素(５ＧH T )

㊁多巴胺(D A )㊁单胺氧化酶A (MA O ＧA )㊁全脑白细胞介素６(I L Ｇ６)㊁肿瘤坏死因子α(T N F Ｇα)和全身皮质醇(C O R )

水平.结果:４０m g /L 利血平使斑马鱼出现抑郁样行为，而磷虾油的添加使应激处理的斑马鱼的抑郁行为减轻，升高了脑内５ＧH T 和D A 等单胺类神经递质水平,

降低了MA O ＧA 水平，以及I L Ｇ６㊁T N F Ｇα等促炎性因子和全身

C O R 水平.结论：南极磷虾油可以通过降低神经炎症以及调节神经内分泌来改善斑马鱼的抑郁状态.关键词：南极磷虾油；利血平；斑马鱼；抑郁模型；神经

炎症

buchiA b s t r a c t :O b j e c t i v e :T h i s s t u d y a i m e d t o i n v e s t i g a t e t h e e f f e c t o f A n t a r c t i ck r i l l o i l o n z e b r a f i s hm o d e l o f d e p

r e s s i o n ．M e t h o d s :T h e z e b r a f i s h (D a n i or e r i o )m o d e lo fd e p r e s s i o n w a si n d u c e d b y ４０m g /Lr e s e r p i n e ,a n df i v e g r o u p s ,i ．e ．,b l a n kc o n t r o l g r o u p ,m o d e l g r o u p ,f l u o x e t i n e g r o u p ,l o w Ｇd o s e k r i l l o i l g r o u p a n dh i g

h Ｇd o s ek r i l lo i l g r o u p w e r e i n v e s t i g a t e da n dc o m p a r e d ,b u y u s i n g n e wt a n k t e s t (N T T )a n d l i g h t d a r k b o x t e s t (L D B )．T h e c e n t r a l n e r v o u s s y s t e ms e r o t o n i n (５ＧH T ),d o p

a m i n e (D A ),m o n o a m i n e o x i d a s eA (MA O ＧA )I n t e r l e u k i n Ｇ６(I L Ｇ６),t u m o r n e c r o s i s f a c t o r

α(T N F Ｇα)a n d s y s t e m i c c o r t i s o l (C O R )l e v e l s o f t h e f i v e g r o u p

s w e r ea n a l y z e d ．R e s u l t s :R e s e r p i n e４０m g /L c a u s e d d e p

r e s s i v e b e h a v i o r i n z e b r a f i s h ,w h i l e t h e a d d i t i o no f p

r a w no i l r e d u c e d t h e t

h i s b e h a v i o r ,b y i n c r e a s i n g t h e l e v e l s o f m o n o a m i n e n e u r o t r a n s m i t t e r si n c l u d i n g ５

ＧH T a n d D A i n t h e b r a i n a n d d e c r e a s i n g t

h e l e v e l s o f MA O ＧA ,I L Ｇ６a n d

T N F Ｇα

p r o i n f l a mm a t o r y f a c t o r sa n ds y s t e m i c C O Rl e v e l s ．C o n c l u s i o n :A n t a r c t i ck r i l lo i lc a ni m p r o v et h ed e p r e s s i o n o fz e b r a f i s h b y

r e d u c i n g n e u r o i n f l a mm a t i o na n d r e g u l a t i n g n e u r o e n d o c r i n e ．K e y

w o r d s :A n t a r c t i ck r i l lo i l ;r e s e r p i n e ;z e b r a f i s h ;d e p r e s s i o n m o d e l ;n e u r o i n f l a mm a t i o n

抑郁症是常见且特殊的健康问题，其特点是持续存在，识别率低㊁复发率高㊁自杀率高，给许多患者造成了长

期的健康影响[１]

.抑郁症的发病机制有较多假说，例如

单胺耗竭假说㊁神经内分泌假说和神经免疫异常假说

等[

２]

.现有的抗抑郁药物普遍存在副作用较多或严重，或效果不佳等问题[３]

，因此寻安全有效的活性物

质成为了当下抑郁症研究的热点.

磷虾油营养丰富，主要包括n Ｇ３多不饱和脂肪酸(n Ｇ３

P U F A )

㊁磷脂㊁虾青素㊁类黄酮㊁维生素A 和维生素E [４]

.其中，磷虾油中发现的二十碳五烯酸(E P A )和二十二碳六烯酸(D HA )已显示出多种有用的药理特性,

可用于多种慢性功能障碍，包括心血管和炎症疾病[５－７]

，增强认知能力，改善小胶质细胞极化状态[７]

，也对神经疾病行为具有潜在的调节作用[８－１０]

此外，磷虾油中n ３磷脂主

要以磷脂酰胆碱(P C )

形式存在，是细胞膜的主要组成部分，每克含有比标准鱼油更多的E P A [１１]

，有更高的生物可及性[１２]

，利于机体吸收.

利血平是一种降低中枢神经系统神经元生理活动的

药物，通过不可逆地阻断囊泡单胺转运蛋白来消耗单

胺[１３－１４]，引发抑郁，在建立抑郁模型方面使用广泛且成

２

５１F O O D &MA C H I N E R Y 第３９卷第７期总第２６１期|２０２３年７月|

熟.研究拟使用利血平诱导斑马鱼的抑郁模型，通过新环境行为试验和明暗箱行为试验测试斑马鱼行为变化，通过E L I S A测定斑马鱼全脑单胺类神经递质㊁炎性细胞因子和全身皮质醇水平，探究磷虾油对于抑郁模型斑马鱼的探索行为和生理表型的影响，以探讨磷虾油对抑郁相关症状的实际作用，为磷虾油作为膳食添加剂改善神经健康状态提供依据.

１㊀材料与方法

１．１㊀材料与仪器

１．１．１㊀材料与试剂

南极大磷虾(E u p h a u s i as u p e r b a)：南极海域捕获，实验室－８０ħ冰冻保存;

成年斑马鱼：体长２．５~３．０c m，青岛当地水族馆;

利血平：谱纯，上海麦克林生化科技有限公司;

无水乙醇：分析纯，国药集团化学试剂有限公司;

酶联免疫吸附测定试剂盒(I LＧ６㊁T N FＧα㊁５ＧH T㊁D A㊁MA OＧA和C O R)：江苏酶免实业有限公司.１．１．２㊀主要仪器设备

旋转蒸发仪:RＧ３型，瑞士B U C H I公司;

循环水式真空泵:S H ZＧD型，巩义市予华仪器有限公司;

电热鼓风干燥箱:１０１Ｇ１型，上海一恒科学仪器有限公司;

酶标仪:D NM９６０２型，北京普朗新技术有限公司;

冷冻离心机:S o r v a l lS T１６R型，德国赛默飞世尔科技有限公司;

颗粒饲料制备机:B JＧ１５０型，德清拜杰电器有限公司.

１．２㊀方法

１．２．１㊀磷虾油的提取㊀根据文献[１５]将冷冻低温保存的南极磷虾置于室温环境解冻，烘干，粉碎；以无水乙醇为提取剂进行提取，其中料液比(m南极磷虾ʒV乙醇)为１ʒ９(g/m L)，提取温度为４５ħ；过滤，取上清液,４０ħ减压蒸馏，干燥，得到南极磷虾油(主要成分为４６％饱和脂肪酸,３７％单不饱和脂肪酸,１７％总nＧ３多不饱和脂肪酸).１．２．２㊀斑马鱼的饲养㊀试验前于４０L水族箱内适应性饲养１４d，使用经曝气的自来水，水温(２４ʃ２)ħ，配置过滤装置，保持每天１２h的光暗循环，每天上午９点和下午４点定时投喂日粮.试验时，在磷虾油组斑马鱼基础日粮中额外添加质量分数为０．５％,２．５％的磷虾油，混匀，烘干，粉碎并过筛.

１．２．３㊀试验分组及处理㊀分为空白对照组㊁模型组㊁氟西汀组㊁低剂量磷虾油组和高剂量磷虾油组，每组１２尾，重复２次.除空白对照组外，其他组斑马鱼均接受利血平应激：将斑马鱼置于装有４０m g/L利血平溶液的２L塑料量杯中暴露２０m i n(空白对照组斑马鱼采取同样程序，但暴露于清水中)[１６]，结束后用清水缓慢清洗斑马鱼，去

除鱼身残留的利血平.氟西汀组作为阳性对照，采用最

常用和有效的抗抑郁药物氟西汀，应激处理后的斑马鱼

每天暴露于０．０１m g/L氟西汀中，水浸给药[１７].低剂量

磷虾油组和高剂量磷虾油组分别以添加质量分数为０．５％,２．５％磷虾油的基础日粮进行饲喂，周期为１４d.１．２．４㊀新环境行为测试㊀在上顶２８c m，下底２３c m，高

１５c m，宽７c m的梯形水槽中进行，在水槽高度的１/２处

绘制一条水平线，将水槽分为上下两部分.每次放入一

条斑马鱼，随水流倒入水槽，避免使用渔网，以减少对斑

马鱼的刺激，过程中保证环境安静.从正面距离水槽１m

处记录斑马鱼的游动情况，包括顶部运动总时间㊁穿越中

线次数和潜伏时间，时长为６m i n[１８].１．２．５㊀明暗箱行为测试㊀使用一个长２０c m，宽１５c m,

高２０c m的长方体水槽，水槽右半部分隔绝光源，另一半

可透光.每次向透光的一侧随水流倒入一条斑马鱼，从

正面距离鱼缸１m处记录斑马鱼的游动情况，包括在暗

箱的潜伏时间㊁在明箱运动的总时间和进入明箱次数，时

长为６m i n[１９].

１．２．６㊀斑马鱼生化指标测定㊀行为学测试后，将斑马鱼

置于冰水混合物中快速冷却麻醉(避免使用直接作用于

中枢神经的麻醉剂)，在冰上快速解剖，取斑马鱼脑和全

部身体用于E L I S A检测.使用酶联免疫吸附试剂盒分别

测定斑马鱼脑的５ＧH T㊁D A㊁MA OＧA㊁I LＧ６㊁T N FＧα含量

和全身C O R含量.

１．２．７㊀数据处理㊀数据以平均值ʃ标准差表示；方差齐

性结果采用单因素方差分析，配对t检验；非齐性结果采

用非参数检验；使用G r a p h P a dP r i s m８．０软件绘图,P＜０．０５代表结果有显著性差异.

２㊀结果与分析

２．１㊀磷虾油对斑马鱼抑郁行为的影响

２．１．１㊀新环境测试㊀行为测试中，斑马鱼进入新水槽因

害怕捕食者的潜在威胁，会潜入水箱底部，避免潜在的危

险.这种行为被解释为焦虑反应，鉴于焦虑和抑郁在临

床上经常重叠，且均对抗抑郁药有反应，因而常通过斑马

鱼的焦虑程度和探索欲望来分析其抑郁状态[２０].由图１

可知，模型组应激处理的斑马鱼在顶部活动时间显著降

低(P＜０．０１)；穿越中线次数并无显著变化；在底部的潜

伏时间极显著延长(P＜０．０１)；说明利血平的诱导增强了

斑马鱼的底栖行为，探索欲望降低.氟西汀处理后的斑

马鱼，顶部游动总时间显著增加(P＜０．０１)，且底部潜伏

时间降低(P＜０．０５).高剂量磷虾油延长了顶部游动时

间(P＜０．０５)，缩短了潜伏时间(P＜０．０１).其中模型组

斑马鱼穿越中线次数对比空白对照组无显著变化，推测

是斑马鱼由于应激而在中线附近频繁地不稳定穿梭运

动[２１]导致，结合顶部运动总时间㊁潜伏时间分析，高剂量

３

５

１

|V o l．３９,N o．７郭梦杰等：南极磷虾油对利血平诱导的斑马鱼抑郁模型的改善作用

＃表示与对照组相比差异显著(P ＜０．０５＃＃表示与对照组相比差异极显著(P ＜０．０１∗表示与模型组相比差异显著(P ＜０．０５∗∗表示与模型组相比差异极显著(P ＜０．０１);n s 表示组间无显著性差异

图１㊀磷虾油对斑马鱼在新环境测试中行为的影响

F i g u r e １㊀E f f e c t s o f k r i l l o i l o n z e b r a f i s hb e h a v i o r b y N

T T (n ＝９)磷虾油组对斑马鱼抑郁模型的低探索欲望和底栖行为具有改善作用，且呈一定的剂量依赖性.

２．１．２㊀明暗箱测试㊀在明暗箱试验中,

对暗箱的偏好被认为代表了斑马鱼的焦虑程度[２２]

.由图２可知，模型组

斑马鱼潜伏时间延长(P ＜０．０１)，在明箱中游动的总时间减少，进入明箱次数减少；与模型组相比，氟西汀组缩短了潜伏期(P ＜０．０１)，增加了明箱中游动的总时间(P ＜

０．０５)以及进入明箱次数(P ＜０．０１)；高剂量磷虾油组减少了应激后潜伏时间(P ＜０．０１)，延长了明箱活动的总时间(P ＜０．０５)，进入明箱次数呈增加趋势.因此，可推测磷虾油对斑马鱼在明暗箱中的探索欲望及趋暗性具有改善作用.

M e n d o z a 等[２

３－２４]

发现磷虾油降低了创伤后应激障碍(P T S D )模型啮齿动物在强迫游泳测试中的不动值，增强了认知能力，与磷虾油具有改善斑马鱼行为学上活动减退的作用相似.这可能与磷虾油中含有以磷脂酰胆碱形式存在的磷脂有关，可以为乙酰胆碱提供合成来源，从而使乙酰胆碱释放增加.

２．２㊀磷虾油对斑马鱼炎症因子的影响

免疫异常假说认为，抑郁症的发病与机体炎症状态

有紧密联系，炎症和压力会触发小胶质细胞的激活[２５]

，活

化的小胶质细胞产生促炎细胞因子，这些细胞因子可通过下丘脑垂体肾上腺轴(H P A )的过度激活导致C O R 的分泌增加,

破坏神经内分泌稳态.由表１可知，模型组的促炎性因子I L Ｇ６和T N F Ｇα水平显著升高(P ＜

０．０１)，而氟西汀逆转了该变化(P ＜０．０１)；高剂量磷虾油组显著降低了促炎因子水平(P ＜０．０５

)，缓解了中枢炎症状态，与A n d r a k a 等[２

６]

的结论一致，说明磷虾油的补充降低了全身的促炎因子水平，而细胞因子可通过血脑屏障缺失的驻点或载体蛋白主动转运入脑，改变中枢小胶质细胞的极化状态.由于外周免疫与中枢神经系统的这种

紧密联系[２７]

，也使得中枢炎症得到缓解.此外，磷虾油中

结合磷脂的E P A 和D HA 容易被大脑吸收和利用，也是磷虾油可作用于中枢系统的重要原因.２．３㊀磷虾油对斑马鱼全身C O R 的影响

在生理上介导斑马鱼下丘脑垂体

肾间组织

图２㊀磷虾油对斑马鱼在明暗箱测试中行为的影响

F i g u r e ２㊀E f f e c t s o f k r i l l o i l o n z e b r a f i s hb e h a v i o r b y L

D B (n ＝９)４

５１营养与活性N U T R I T I O N &A C T I V I T Y 总第２６１期|２０２３年７月|

表１㊀磷虾油对斑马鱼全脑炎性因子的影响†

T a b l e１㊀E f f e c t s o f k r i l l o i l o n i n f l a mm a t o r y f a c t o r s i n z e b r a f i s hb r a i n(n＝９)n g/m L

组别I LＧ６T N FＧα

空白对照组０．５０５ʃ０．０９５∗∗０．８３５ʃ０．０５５∗∗

模型组㊀㊀０．８９１ʃ０．０３３１．２２１ʃ０．０２３

氟西汀组㊀０．５６３ʃ０．１１５∗∗１．００８ʃ０．０５０∗∗

低剂量组㊀０．７４０ʃ０．０１７１．０９８ʃ０．０２３

高剂量组㊀０．６８３ʃ０．０３６∗１．０３５ʃ０．０９１∗

㊀†㊀∗表示与模型组相比差异显著(P＜０．０５);∗∗表示与模型组相比差异极显著(P＜０．０１).

轴(H P I)负反馈，并调节C O R自身的分泌，该轴与人类H P A轴功能高度相似，并且其过度活跃与神经系统压力和炎症的增加密切相关[２８－２９]，且会扰乱单胺神经递质稳态，诱发各种抑郁症状.由图３可知，模型组斑马鱼的C O R水平显著上升(P＜０．０１)，氟西汀组和高剂量磷虾油组的显著降低(P＜０．０１)，可以推测磷虾油调节了过度激活的H P I轴，影响了神经内分泌.

２．４㊀磷虾油对斑马鱼脑内单胺神经递质的影响

单胺耗竭假说认为，抑郁发病与单胺类神经递质水平过低有直接联系，如中枢神经系统重要的单胺类神

经递质５ＧH T㊁D A[３０－３１]，以及在生物胺代谢㊁氧化应激和神经炎症中起重要作用的MA OＧA.由表２可知，模型组的５ＧH T和D A两种单胺类神经递质水平显著低于对照组(P＜０．０５)，且MA OＧA水平显著升高(P＜０．０５)；氟西汀显著缓解了过低的单胺水平(P＜０．０１).低剂量和高剂量磷虾油组的５ＧH T和D A水平均显著提高(P＜０．０５)，说明磷虾油对过低的单胺类神经递质水平有改善作用. K o p s c h i n a等[３２]研究表明，促炎因子的过度分泌和H P A轴的过度激活会扰乱神经递质稳态.促炎细胞

因

＃表示与对照组相比差异显著(P＜０．０５);＃＃表示与对照组相比差异极显著(P＜０．０１);∗表示与模型组相比差异显著(P＜０．０５);∗∗表示与模型组相比差异极显著(P＜０．０１)

图３㊀磷虾油对斑马鱼全身C O R的影响

F i g u r e３㊀E f f e c t s o f k r i l l o i l o nC O Ri n z e b r a f i s h

b o d y(n＝９)

表２㊀磷虾油对斑马鱼全脑单胺神经递质的影响†

T a b l e２㊀E f f e c t s o f k r i l l o i l o n m o n o a m i n e

n e u r o t r a n s m i t t e r s i n z e b r a f i s hb r a i n(n＝９)

n g/m L

组别５ＧH T D A M A OＧA

空白对照组１．３１４ʃ０．２０３∗㊀０．６３１ʃ０．０５７∗∗０．６８３ʃ０．０７４∗

模型组㊀㊀０．８９９ʃ０．１１５０．４４４ʃ０．０２１０．９９３ʃ０．１２２

氟西汀组㊀１．６０８ʃ０．０６２∗∗０．７４３ʃ０．０３８∗∗０．６０５ʃ０．１２２∗∗

低剂量组㊀１．２３１ʃ０．１１０∗０．５４５ʃ０．０２１∗０．８７７ʃ０．０７３

高剂量组㊀１．３２６ʃ０．０５３∗０．５８６ʃ０．０３４∗∗０．８５９ʃ０．０２８

㊀†㊀∗表示与模型组相比差异显著(P＜０．０５);∗∗表示与模型组相比差异极显著(P＜０．０１).

子的升高会增强５ＧH T的再摄取，减少细胞外可用的

５ＧH T，直接引发抑郁症状.例如，单胺水平的变化会导

致斑马鱼行为学上呈现运动减退和社会性缺陷[３３].而磷

虾油促进单胺类神经递质水平的升高，可能与其降低促

炎因子水平并发挥神经保护作用有密切的关联.

３㊀结论

试验表明，利血平诱导的抑郁模型斑马鱼在行为学

测试上表现出探索欲望降低，活动减退；在E L I S A测定中，全脑炎性因子I LＧ６和T N FＧα水平升高,５ＧH T和D A

水平降低，全身C O R水平升高.而磷虾油调节了低欲望

的探索行为和趋暗性，提升了中枢单胺类神经递质㊁促炎

因子并降低全身C O R的水平，改善了斑马鱼的抑郁状

态.后续可研究磷虾油作用效果涉及的详细机制与

靶点.

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６５１营养与活性N U T R I T I O N&A C T I V I T Y总第２６１期|２０２３年７月|

南极磷虾油对利血平诱导的斑马鱼抑郁模型的改善作用

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