DBU骨架含N杂环的合成及产物的核磁共振分析
陈万里;伍松玲
【摘 要】DBU (1,8-diazabicyclo [5.4.0]undec-7-ene)-skeleton N-containing heterocycles were synthesized through the cyclization reaction between N-benzyl-N-phenyl-3-arylpropiolamide with DBU in acetonitrile at 80 ℃. Weinreb amide also could react with DBU and give the same skeleton products.When ethyl 3-phenylpropiolate reacted with DBU at 80 ℃ in acetonitrile,two DBU-skeleton N-containing heterocycle isomers were obtained.Its structure was elucidated by 1D (1 H-NM R,13 C-NM R) and 2D (1 H-detected heteronuclear multiple bond correlation) nuclear magnetic spectra and mass spectra.%1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)与N-苯基-N-苄基苯丙炔酰胺化合物在80℃下以乙腈为溶剂反应,得到DBU骨架的三元并环含氮杂环化合物.进一步以苯丙炔weinreb酰胺为底物研究了该反应,含有苯基、对甲苯基、对氯苯基和间氯苯基的苯丙炔weinreb酰胺均能与DBU反应得到相应的并环含氮杂环化合物.当苯丙炔酸乙酯与DBU在80℃下以乙腈为溶剂反应时,得到了以DBU为骨架的两种同分异构体,通过一维(1H-NMR,13C-NMR)与碳氢远程相关二维(HMBC)核磁共振谱图、质谱等对产物的结构进行了确认.
【期刊名称】《浙江工业大学学报》
【年(卷),期】2018(046)001
【总页数】5页(P90-94)
【关键词】DBU;苯丙炔酰胺;核磁共振;反应机理
【作 者】buchi陈万里;伍松玲
【作者单位】浙江工业大学 分析测试中心,浙江 杭州 310014;浙江工业大学 化学工程学院,浙江 杭州 310014
【正文语种】中 文
【中图分类】O626
1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)是上世纪60年代开发出来的一类强碱性有机试剂.自开发以来已成为一种非常有用的结构比较稳定的有机强碱试剂，在消除、环合[1]、缩合[2]和
异构[3]等反应中有着广泛的应用.它们在有机溶剂中具有较好的溶解性能，特别适用于原料官能团反应活性较高或生成物不稳定的反应.其参与的反应具有条件温和、副反应较少、产率较高和产物选择性专一等特点[4-5].由于DBU结构的稳定性，文献报道其主要是作为有机位阻强碱试剂或催化剂促进反应的进行[6-8]，在有机反应中更多地充当Reagent的角，而关于DBU作为Reactant参与反应的报道较少.2006年，Gryko等[9]意外发现了DBU与活泼1,2-二氯化合物的成环缩合反应，最终获得产率为35%的2-氨基吡咯衍生物.2014年，Poronik等[10]发现了DBU与烷基香豆素-3-羧基化合物的缩合成环反应.反应过程中形成了新的C—N和C—C键的中间体，随后该中间体被香豆素-3-羧酸酯氧化.该反应对环状脒的结构有较高要求.2015年，Chen等[11]以DBU为氮源，金属Pd催化，合成了一系列由己内酰胺、丁内酰胺衍生而来的邻苯二甲酰亚胺和酰胺化合物.亲核试剂DBU先参与羰基化反应，再发生水解开环.
在研究DBU促进的N-苯基-N-苄基苯丙炔酰胺的分子内环合反应中，意外发现DBU能与苯丙炔酰胺发生反应.经质谱、核磁共振分析，确证反应产物为一种DBU为骨架的多环并环杂环化合物.本文以该反应为研究对象，并针对性地提出可能的反应机理.
1 实验部分
1.1 仪器与试剂
AVANCE III 500 MHz型核磁共振谱仪,Bruker；Agilent 1200-6210型TOF LC/MS, Agilent；R-210型旋转蒸发仪，BUCHI；ZF-I型紫外分析灯，上海宝山顾村电光仪器厂；SM-3型磁力搅拌器，上海智成电器有限公司；SHZ-DIII型循环水式多用真空泵，河南予华仪器有限公司；EL204型电子天平，梅特勒-托利多仪器(上海)有限公司.
N-苯基-N-苄基苯丙炔酰胺，≥98%，自制品；N-甲基-N-甲氧基苯丙炔酰胺，≥98%，自制品；苯丙炔酸乙酯，≥98%，自制品；乙腈(除水处理)；无水硫酸钠(AR，上海凌峰化学试剂有限公司)；盐酸(AR，杭州双林化工试剂厂)；二氯甲烷(AR，上海凌峰化学试剂有限公司)；乙酸乙酯(CP，杭州方平化工有限公司)；氮气(99.999%，今工气体有限公司).
1.2 实验过程及方法
以N-苯基-N-苄基苯丙炔酰胺为例与DBU反应:氮气下，向25 mL干燥的两口烧瓶依次加入0.093 3 g(0.3 mmol)N-苯基-N-苄基苯丙炔酰胺,0.091 4 g(0.6 mol)DBU，5 mL乙腈溶剂，磁力搅拌，油浴加热至80 ℃，薄板层析(TLC)跟踪监测，展开剂为乙酸乙酯.反应结束，冷却，
减压蒸馏除去乙腈溶剂，加10 mL的当量盐酸，二氯甲烷(3×10 mL)萃取，水洗3次，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，浓缩，产物用硅胶柱层析，洗脱剂乙酸乙酯，产率24.1%.
2 结果与讨论
2.1 杂环产物合成
N-苯基-N-苄基苯丙炔酰胺与DBU的反应式为
(1)
选择N-苯基-N-苄基苯丙炔酰胺和DBU建立模型反应，考察溶剂、温度和DBU用量对反应的影响.最后得到目标产物I.
解析质谱图，核磁谱图(1H-NMR，13C-NMR，H-H COSY，HSQC，HMBC)确定了产物的结构.值得一提的是在确定含羰基环的结构上，可以从式(1)中产物I的HMBC谱图分析，羰基碳(C-2)与H-1没有HMBC远程相关信号，与H-3有3JC—H的HMBC相关信号，由此确定羰基碳是与氮相连的.
在后续的底物拓展中，只有苯基和对甲苯基的苯丙炔酰胺可获得预期产物，且产率较低.这可能与该类酰胺的空间位阻较大，N-苯基-N-苄基的离去性较差有关.查阅文献发现weinreb酰胺[12]是一种具有更好反应活性的酰胺类化合物，故进一步以该化合物为底物考察其反应性.N-甲氧基-N-甲基苯丙炔酰胺与DBU的反应式为
与预期相同，这类weinreb酰胺可与DBU发生反应，并获得了产物I，考察了溶剂、温度和DBU用量对反应的影响.最后确定了相对最优条件为在氮气下，3当量DBU，80 ℃油浴，反应6 h.
2.2 底物拓展
如表1所示，与N-苯基-N-苄基苯丙炔酰胺和DBU反应相比，weinreb酰胺类化合物与DBU的反应活性较好，Ar为对氯苯基和间氯苯基的酰胺能与DBU反应，得到相应的杂环化合物；而Ar为邻氯苯基时，不能得到闭环产物，可能是由该底物的位阻较大造成的.在反应中，分离获得闭环产物的同时，发现存在一些DBU开环的化合物，可能是造成产率不高的原因.weinreb酰胺与DBU的反应式为
表1 成环反应底物拓展Table 1 The substrate expansion of cyclization
序号Ar产物分离产率/%134.3231.83trace454.7532.9
2.3 苯丙炔酸乙酯与DBU反应
进一步考察了苯丙炔酸乙酯与DBU的反应.按照预想反应可能与酰胺类似，可得到环合产物.实验发现，除了得到预想的产物II外，我们还得到了另一种与产物II分子量相同且核磁共振谱图非常相似的产物III.苯丙炔酸乙酯与DBU的反应式为
(2)
我们发现产物II(分离产率32.7%)与产物III(分离产率19.2%)除化学位移有所差别，一维谱图上氢谱的质子峰数目、积分值和裂分情况，碳谱的信号个数、强度及DEPT 135的信号都基本相同，仅依靠一维核磁无法区分这两类化合物.通过分析式(2)中的III化合物的HMBC谱图，发现其羰基碳(C-2)和H-1有3JC-H的HMBC远程信号，表明其羰基碳的位置是与I化合物不同的，同时进一步证明化合物I结构的准确性.
2.4 反应机理讨论
对产物Ⅱ,产物Ⅲ的形成，我们提出了其可能的机理[13-15].产物Ⅲ的形成为机理图中的路线a所示，DBU共振式氮负部分首先进攻苯丙炔酸乙酯三键，生成季铵盐中间体，然后碳负离子夺取七元环上的氢，形成中间体a1；碳负离子进攻羰基，得到中间体a2；乙氧基负离子夺取Hy形成乙醇小分子离去，经异构最终得到产物Ⅲ.这种转变过程中，DBU先后表现出氮负及碳负亲核性.
图1 产物Ⅱ和Ⅲ的HMBC图Fig.1 HMBC spectrums of product Ⅱ and Ⅲ
产物Ⅱ的形成如机理图中的路线b所示，DBU共振式碳负部分先进攻苯丙炔酸乙酯三键，形成季铵盐中间体；然后烯碳负离子夺取氮上氢，生成含氮负离子的中间体b1；氮负离子进攻分子内羰基碳，得到b2中间体；羰基碳上的乙氧基片段以氧负离子的形式夺取Hx，形成乙醇小分子，最终异构形成产物Ⅱ.在这个过程中，DBU首先表现出来碳负亲核性，然后又表现出氮负亲核性.苯丙炔酸乙酯与DBU的反应机理为
2.5 产物鉴定
产物2-1(产物I和II),淡黄液体，1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 1.66～1.71(m,2H),1.87～1.9
2 (m,2H),2.04～2.09(m,2H),2.38～2.40(t,J=5.80 Hz,2H),3.28～3.31(t,J=6.70 Hz,2H),3.41～3.51(t,J=5.73 Hz,2H),4.11～4.13(t,J=5.50 Hz,2H),5.95(s,1H),7.27～7.29(d,J=7.26 Hz,2H),7.34～7.39(m,3H);13C NMR(125 MHz, CDCl3) δ 23.5,25.0,25.3,27.7,31.1,48.6,52.5,102.0,106.9,127.7,128.1,128.3,140.6,150.0,155.9,160.8; HRMS-ESI[M+H]+Calcd for C18H21N2O 281.164 8, found 281.163 5.