王文平，郑伟强
［关键词］骨桥蛋白；肝炎；发病机制；细胞免疫；综述
［中图分类号］Ｒ５１２．６Ｒ３“【文献标志码］Ａ
［文章编号］１６７２—７１９３（２０１０）０１—００８７—０３Ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉａｓｎ．１６７２—７１９３．２０１０．０１．０４７
骨桥蛋白是Ｓｅｎｇｅｒ于１９７９年首次发现的一种磷酸化糖
蛋白，由多种组织细胞合成与分泌，广泛的分布于多种组织和
细胞，参与多种生理和病理过程。肝炎是全球范围内的严重公
共卫生问题，近年的研究发现骨桥蛋白与肝炎的发病关系密
切，可通过多种细胞免疫途径介导肝炎的发生，本文对骨桥蛋
白与肝炎关系的相关研究作一综述。
ｌ骨桥蛋白与肝炎的关系
骨桥蛋白与肝炎的关系的研究主要来自中毒性肝炎、丙型
肝炎、自身免役性肝炎、酒精性肝炎，乙型肝炎的研究较少。骨
桥蛋白在肝炎发病过程中的作用，大部分研究提示是促进肝炎
的发生和加重。早期就是在四氯化碳引起的急性肝炎模型中
发现骨桥蛋白表达增高。Ａｐｔｅ等…研究发现酒精性肝炎的小
鼠血浆及肝组织骨桥蛋白水平增高。ＳａｈａｉＡ等口。对非酒精性
脂肪性肝炎小鼠模型（通过喂养缺乏甲硫氨酸和胆碱的饮食）
的骨桥蛋白测定，发现该小鼠骨桥蛋白蛋白水平和ｍＲＮＡ水平
均增高。Ｍｏｃｈｉｄａｐｌ等对１７６例慢性丙型肝炎患者的临床研究
发现：骨桥蛋白增强子序列一４３３位基因多态性与患者血清中
ＡＬｌ’水平有关，可能是反映慢性丙型肝炎炎症活动的一个有用
指标。ＭａｔｓｕｉＡ【４１对暴发型肝炎患者的骨桥蛋白水平明显高于
急、慢性肝炎及健康人，ＩＩ期肝性脑病及病程１０天内出现典型
肝坏死者，骨桥蛋白水平升高更明显。ＡｒａｉＭ等”１对暴发性肝
衰竭和自限性肝炎患者血浆骨桥蛋白水平测定，发现前者明显
高予后者。这些均提示在炎症性肝病中骨桥蛋白表达增高，且
与炎症的严重程度有关。
但也有相反的结果，ＫｏｈＨＳ№１等在对血清淀粉样Ｐ组分
控制表达骨桥蛋白的转基因小鼠研究发现，这些小鼠在１２周
时单核细胞浸润，随着年龄增长更广泛，这些浸润是原发的细
胞毒细胞，表达ＣＤ８和ＨＬＡ—ＤＲ为特征。四氯化碳处理该小
鼠，坏死程度和细胞浸润均较野生鼠小，因此推测过度表达骨
桥蛋白可能是一保护角。
２骨桥蛋白致肝炎的发病机制
细胞介导的免疫损伤是炎症性肝病的主要机制。微生物
进入血循环后大部被巨噬细胞清除，少部分激活巨噬细胞产生
炎症反应致炎症细胞如中性粒细胞、单核细胞、Ｔ细胞、Ｂ细胞、
ＮＫ细胞浸润到肝，最终致肝损害。骨桥蛋白通过细胞免疫介
导肝炎的机制主要有以下几个方面。
２．１Ｔｈｔ和Ｔｈ２免疫平衡失调ＭｉｍｕｒａＳ等¨ｏ对唯一过度表・８７・
达骨桥蛋白的转基因小鼠的研究中，给予Ｃｏｎ—Ａ处理转基因
小鼠和野生小鼠，转基因小鼠骨桥蛋白的增高幅度较野生鼠明
显升高，得出结论为骨桥蛋白启动Ｔｈｌ反应，Ｔｈｌ／Ｔｔｒ２平衡紊
乱，Ｔｈｌ占优势。从而导致大片肝坏死。骨桥蛋白如何启动Ｔｈｌ
反应在之前的研究已经有报道，骨桥蛋白通过氨基端与整合素
受体结合使ＩＬ—１２升高，通过磷酸化与ＣＤ４４结合使ＩＬ—ｌＯ
下降，从而启动Ｔｈｌ反应¨’。
２．２骨桥蛋白促进ＮＫＴ细胞活化，活化的ＮＫＴ细胞触发中性
粒细胞聚集一１用Ｃｏｎ—Ａ处理野生小鼠和骨桥蛋白缺乏小
鼠，骨桥蛋白表达缺乏的小鼠的肝损害明显低于野生小鼠，血
浆转氨酶水平和高生存率可反映该区别。具体机制是Ｃｏｎ—Ａ
注射于小鼠后，肝内固有的ＮＫＴ细胞分泌骨桥蛋白．骨桥蛋白
促进ＮＫＴ细胞活化和触发中性粒细胞浸润与活化，致肝炎加
重。更为详细的过程是，ＮＫＴ细胞表达０【９和甜抗原与凝血
酶剪切的骨桥蛋白结合后，进一步激活ＮＫＴ细胞，ＮＫＴ细胞产
生巨噬细胞炎症蛋白一２（ＭＩＰ一２，一种中性粒细胞趋化因
子），从而使中性粒细胞聚集于肝脏致肝损害。但具体ＭＩＰ一２
致中性粒细胞聚集的过程仍不清楚。
２．３骨桥蛋白调节ｉＮＫＴ细胞的功能¨刚该研究对骨桥蛋白
缺乏小鼠与野生小鼠ｉＮＫＴ细胞功能变化来问接说明骨桥蛋白
对ｉＮＫＴ细胞成熟和功能的调节作用。研究中骨桥蛋白缺乏小
鼠与野生小鼠相比，胸腺ｉＮＫＴ细胞数相同，但外周血ｉＮＫＴ细
胞数明显减少。而且ｉＮＫＴ细胞的功能也不足，表现在以下三
点：第一，下调ｉＮＫＴ细胞受体不足；第二，ＩＬ一４表达下调，ＩＮＦ
一１表达没有改变；第三，ＦａｓＬ表达减少，导致对肝细胞的依赖
Ｆａｓ／ＦａｓＬ的细胞毒反应下降。
２．４骨桥蛋白基因多态性与肝炎病毒的清除有关ＳｈｉｎＨＤ
等¨ｕ对１０６９名乙肝患者骨桥蛋白五种基因型与患者病程的
关系进行前瞻性研究，发现最普遍的以单元型ＳＰＰＩ—ｈｔ２［Ｔ—
Ｔ…ＣＴＡ］为支架的基因型在乙肝病毒携带者比自愈患者
表达要高，而且以后肝癌发生年龄早。该研究提示骨桥蛋白基
因多态性与乙肝病毒的清除有关，但具体的ｔｒＬＮ仍需进一步的
研究。
２．５骨桥蛋白调节巨噬细胞的活化迁移导致肝损伤骨桥蛋
白最早在活化的Ｔ细胞被称为早期Ｔ淋巴细胞活化蛋白一ｌ
（ＥＴＡ一１），提纯的该蛋白与巨噬细胞结合表现出饱和现象，皮
下注射该蛋白的老鼠出现富含巨噬细胞的炎症浸润。另一实
验中，用化学趋化肽亮氨酰苯丙氨酸注射予小鼠同样可产生富
含巨噬细胞的炎症反应，灌注骨桥蛋白的中和抗体，则该巨噬作者单位：５２４０２３广东湛江，广东医学院附属医院呼吸内科（王文平、郑伟强）
万方数据
・８８・
细胞浸润减少６０％．另外内源性骨桥蛋白还与巨噬细胞的分化有关。¨“ＲＡＷ２６４．７巨噬细胞应用骨桥蛋白ｓｉＲＮＡ使骨桥蛋白表达减少，则该巨噬细胞的迁移功能受损和凋亡率增加，同时细胞的显型发生变化，外源性的骨桥蛋白不能逆转该改变，表明内源性骨桥蛋白的减少影响了巨噬细胞的分化成熟。２．６骨桥蛋白与中性粒细胞Ａｐｔｅｉ４’等研究发现酒精性肝炎的小鼠血浆和肝组织骨桥蛋白水平增高，且高中性粒细胞浸润、坏死和肝损伤与血浆和肝内骨桥蛋白的水平相关。进一步研究【Ｉ列骨桥蛋白与中性粒细胞浸润的因果关系，在另一腹膜内注射骨桥蛋白制造腹膜炎的小鼠模型，腹膜液内的中性粒细胞明显增加，但当应用骨桥蛋白的中和抗体来控制骨桥蛋白的功能时，中性粒细胞浸润减少
几乎５０％。更为详细的机制¨４ｏ可能为骨桥蛋白氨基末端整联蛋白序列通过抗原抗体反应吸引中性粒细胞聚集。
３临床价值
骨桥蛋白在肝炎活动时升高，有加重肝炎病理损害的作用，是否能通过调节骨桥蛋白的水平来减轻肝炎病理损害，从而肝炎，其研究主要有以下几个方面。
３．１骨桥蛋白特异性小干扰性ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）的潜在价值骨桥蛋白ｓｉＲＮＡ是体外化学合成骨桥蛋白序列特异性双链ＲＮＡ，能有效使内源性和外源性骨桥蛋白基因沉默，从而使骨桥蛋白表达下降。ＳａｉｔｏＹ等¨副对Ｃｏｎ—Ａ导致暴发性肝炎的小鼠模型研究发现，骨桥蛋白ｓｉＲＮＡ注射后肝中骨桥蛋白水平明显下降，反映肝组织损害的血清ＡＬＴ水平明显下降，肝组织病理几乎正常，从而表明肝组织损害明显改善。
３．２多配体蛋白聚糖一４的应用有望抵御骨桥蛋白介导的急性肝损伤¨刨骨桥蛋白通过凝血酶切割活化，结合整合素受体发挥促炎作用。骨桥蛋白分子内有两种肝素结合区域，能结合肝素和肝素样葡糖氨基聚糖类如多配体蛋白聚糖一４。多配体蛋白聚糖一４与骨桥蛋白的结合区域同骨桥蛋白的凝血酶的切割位点重叠。多配体蛋白聚糖一４与骨桥蛋白结合后屏蔽了该切割点，使骨桥蛋白不能活化，不能发挥作用，从而改善肝损伤。
４研究的局限和发展前景
４．１局限虽然骨桥蛋白致肝炎的发病机制已有一些研究，但仍然不清楚的地方需要进一步的研究。第一，虽然知道骨桥蛋白通过受体结合调节肝炎症细胞如中性粒细胞、巨噬细胞、淋巴细胞迁移和浸润，但并不清楚骨桥蛋白是直接调节整合素一受体信号系统作用于炎症，还是间接的通过巨噬细胞功能变化如巨噬细胞源细胞因子起作用。第二，骨桥蛋白诱导肝炎的分子机制是什么也不清楚。第三，骨桥蛋白细胞外调节炎症发生的功能已有较多的研究，但细胞内的功能还未行透彻研究。第四，骨桥蛋白经过多个不同的修饰（凝血酶、金属蛋白酶、磷酸化、聚合作用）后有不同的形式，现在仍缺乏可靠的始终如一的检测各种形式的骨桥蛋白的抗体。
４．２发展前景骨桥蛋白与肝炎的关系已有部分研究，待两者的关系完全清楚的得到阐明，有望通过干预骨桥蛋白从而达到治愈各种炎症性肝病的目的。另外骨桥蛋白与肝癌的关系在本综述中没有涉及到，但也有较多的研究提示骨桥蛋白升高与肝癌的发生和转移有密切联系，有望成为肝癌的早期诊断的特异性和敏感性均较高的一个有用指标，从而使肝癌的早期诊断和早期成为可能。
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（收稿日期：２００９—０９—２９）
热休克蛋白２７对细胞凋亡及老年心力衰竭的保护作用
苏瑶（综述），魏玲（校审）
［关键词］热休克蛋白２７；衰老；心力衰竭；凋亡
［中图分类号］Ｒ５４１．６＋１［文献标志码］Ａ
【文章编号］１６７２—７１９３（２０１０）０１一００８９—０３Ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７２—７１９３．２０１０．０１．０４８
热休克蛋白，也叫应激蛋白，是一种分子伴侣，除在细胞生长，发育，基因转录，蛋白质合成、折叠、聚集细胞骨架等方面发挥重要的生理作用外。还通过多种途径对细胞受到的不同损伤产生内源性保护¨】。根据分子量大小和同源程度可分为ＨＳＰｌｌＯ，Ｉ－ＩＳｌＸ｝Ｏ，ＨＳＦ＇／０，ＨＳＰ６０，
ＨＳＰ４０，小分子热休克蛋白（Ｓａｌｌｈｅａｔｓｈｏｃｋｐｒｏｔｅｉｎｓ，ｄ—ｌａｐｓ），ＨＳＰｌ０和泛素等类型。热休克蛋白２７（ｈｅａｔｓｈｏｃｋｐｒｏｔｅｉｎ２７，ＨＳＰ２７）又名热休克蛋白Ｂ１（ｈｅａｔｓｈｏｃｋｐｒｏｔｅｉｎＢＨＳＰＢｌ）、热休克蛋白２５（ｈｅａｔｓｈｏｃｋｐｒｏｔｅｉｎ２５（ＨＳＰ２５），是热休克蛋白家族中的小分子热休克蛋白亚家族（ｓＨＳＰ亚家族）的重要一员。近年ＨＳＰ２７与细胞凋亡及心力衰竭的关系引人注目，本文就ＨＳＰ２７对细胞凋亡及老年心衰的保护作用作一综述。
１ＨＳＰ２７的抗凋亡机制
（１）ＨＳＰ２７与细胞内氧化还原水平：是ＨＳＰ２７抗凋亡最重要的并与衰老密切相关的机制。活性氧（ｒｅａｃｔｉｖｅｏｘｙｇｅｎｓｐｅ－ｔｉｅｓ，ＲＯＳ）是由外源性氧化剂或胞内有氧代谢中产生的、具有很高生物活性的氧自由基，可直接损害或通过一系列过氧化链式反应引起广泛的生物大分子结构破坏，并可直接改变细胞内环境稳定性。在一些特定条件下，如缺血、缺氧、离子辐射、紫外线照射、化疗药物、化学试剂等都可通过介导活性氧的产生而导致细胞凋亡的发生。同时，ＲＯＳ理论也是细胞老化的中心学说。Ｍｅｈｌｅｎ【２ｏ等将ＨＳＰ２７基因转染鼠Ｉ＿９２９细胞，检测肿瘤坏死因子ｄ（ｔｕｍｏｒｎｅｃｒｏｓｉｓｆａｃｔｏｒ—Ａ，ＴＮＦ一仪）处理后的细胞，实验结果表明，ＨＳＰ２７能降低细胞中的ＲＯＳ水平、延缓脂质过氧化及胞质蛋白的氧化等相关过程。还原型谷胱甘肽（ＧＳＨ）是细胞合成的、胞内重要的水溶性抗氧化剂。实验证明，组成型和诱导表达增加的
ＨＳＰ２７，通过促进谷胱甘肽自身的氧化还原循环，提高葡萄糖一６一磷酸脱氢酶活性，使胞内ＧＳＨ的水平增高，对ＴＮＦ一或放射线等其他类型的氧化损伤具有保护作用¨Ｊ。（２）ＨＳＰ２与ｅａｓｐａｓｅｓ：近年越来越多的证据表明，ＨＳＰ２７可以抑制ｐｍ—ｃａｓｐａｓｅ的剪切活化而具有抗凋亡作用ＨＪ。作为分子伴侣，它能与凋亡信号通路的信号分子结合，抑制胞浆程序化死亡途径。例如，它能与ＣｙｔＣ的结合，阻断ｃａｓｐａｓｅ一９前体的激活，阻止凋亡复合体的形成，抑制了凋亡的发生。。｝在蛋白酶级联剪切过程中，ｃａｓｐａｓｅ一３处于核心位置，发挥着非常重要的作用，因此被称为死亡蛋白酶。前ｃａｓｐａｓｅ一３被其他蛋白酶剪切后被激活，活化的ｅａｓｐａｓｅ一３再剪切不同的底物，导致蛋白酶级联剪切放大，最终使细胞走向凋亡。实验表明，ＨＳＰ２７可以与前ｃａｓｐａｓｅ一３结合，抑制其活性，作为该通路的负性调节因子，抑制细胞凋亡的发生。１６ｊ因此，ＨＳＰ２７在应激条件下对ｅａｓｐａｓｅ介导的凋亡通路的断作用可能是抑制细胞凋亡的重要机制。（３）ＨＳＰ２７与凋亡抗原配体：凋亡抗原配体一１（ａｐｏｐｔｏｓｉｓａｎｔｉｇｅｎｈｇａｎｄ１，Ａｐｏ一１）、ＣＤ９５又称死亡受体Ｆａｓ，Ｍｅｃｈｌｅｎ【７３等采用Ｆａｓ敏感的、不表达内源性ＨＳＰ２７的鼠纤维肉瘤细胞株（Ｌ９２９一Ａｐｏ一１—６），转染人ＨＳＰ２７基因，发现ＨＳＰ２７基因表达能明显抑制蛋白激酶Ｃ抑制剂Ｓｔｕｒｏｓｐｏｒｉｎｅ和ＴＮＦ—ａ诱导的细胞凋亡，这一事实有力地证明了人类ＨＳＰ２７是细胞内介导细胞凋亡的Ｆａｓ／Ａｐｏ—ｌ的抑制物研究表明，通过一条非ｃａｓｐａｓｅ依赖性的信号途径，Ｆａｓ死亡域相关蛋白（ｆａｓｄｅａｔｈｄｏｍａｉｎ—ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎ。Ｄａｘｘ）其本身虽然不引起细
胞凋亡，但可通过Ｆａｓ和凋亡信号调节激酶Ａｓｋｌ的相互作用而介导凋亡的发生。ＨＳＰ２７磷酸化使ＨＳＰ２７从寡聚体变为二聚体，并与Ｄａｘｘ结合，阻止了Ｄａｘｘ由胞核向胞浆的转位以及与Ｆａｓ、Ａｓｋｌ的结合，使该凋亡通路中断。然而，当细胞表达寡聚体形式的ＨＳＰ２７或缺乏Ｄａｘｘ结合能力的突变体时，ＨＳＰ２７不能发挥抗凋亡作用¨１。这些都有力地证明ＨＳＰ２７与死亡受体Ｆａｓ介导的凋亡途径密切相关。（４）ＨＳＰ２７与线粒体氧化磷酸化：线粒体是细胞内一个重要的细胞器，线粒体内的氧化磷酸化是真核细胞内ＲＯＳ产生的主要来源，而ＲＯＳ的大量产生自ｒ以对脂质和核酸产生破坏性分子链反应，会选择性地使离子通透性丧失或使线粒体膜通透性发生改变，导致线粒体膜势能发生改变，引起ＣｙｔＣ的释放，激活胞浆程序化死亡途径有学者证明，线粒体是ＨＳＰ２７在细胞氧化损伤中起保护作用的作用靶点，热休克预处理能明显减轻Ｈ：Ｏ：对线粒体的氧化损伤，稳定线粒体膜电位。在热应激处理的Ｊｕｒｋａｔ细胞系中发现在线
作者单位：６５００３２昆明，成都军区昆明总医院地干病房［苏瑶（研究生）、魏玲］万方数据
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