丙戊酸钠和碳青霉烯类抗菌药物相互作用的临床观察
李娟;姜辉;魏金霞
【摘 要】目的 评价丙戊酸钠和碳青霉烯类抗菌药合用相互作用的临床意义.方法 收集7例症状性癫(癎)并发重症肺部感染患者应用丙戊酸钠和碳青霉烯类抗菌药的临床资料,监测两药合用前、合用中及停止合用后丙戊酸血浓度.结果 4例患者合用丙戊酸钠和美罗培南期间丙戊酸血浓度明显下降,最低降至4.23 μg·mL-1,多在4～15 μg·mL-1之间,较应用美罗培南前下降40～70 μg·mL-1;1例患者同日开始应用丙戊酸钠和美罗培南,丙戊酸血浓度持续不达窗;2例患者合用丙戊酸钠和亚胺培南/西司他丁期间丙戊酸血浓度无下降.结论 丙戊酸钠和美罗培南合用短时间内血清丙戊酸浓度显著降低,临床上应避免二者联用;丙戊酸钠与亚胺培南/西司他丁合用未出现血清丙戊酸浓度下降,需进一步收集资料评估.%Objective To discuss the drug interaction between valproic acid (VPA) and carbapenem antibiotics (CP) in epileptic patients. Methods The clinical data of seven symptomatic epileptic patients with severe pneumonia treated with VPA and CP were analyzed retrospectively. The serum concentration of VPA was monitored before, during and after the combined use of VPA and CP. Results In four cases with combin
ed use of VPA and meropenem, VPA was decreased significantly, with the level ranging from 4 to 15 μg o ml/-1 , which was 40-70 μg o ml/-1 lower than before the treatment. In one patient prescribed with VPA and meropenem at the same time, the serum concentration of VPA could not reach the therapeutic window. In two cases with concomitant use of VPA and imipenem, the serum level of VPA did not decrease. Conclusion Concomitant administration of VPA and meropenem leads to a rapid decline in serum concentration of VPA. To avoid the recurrence of epileptic seizures, the concomitant administration of VPA and meropenem should be avoided in clinic. There is no decrease of serum concentration of VPA in the concomitant administration of VPA and imipenem, but more data are needed to demonstrate it.
【期刊名称】《医药导报》
【年(卷),期】2012(031)010
【总页数】buchi3页(P1364-1366)
【关键词】丙戊酸;抗菌药,碳青霉烯类;美罗培南;亚胺培南/西司他丁;癫(癎),症状性
【作 者】李娟;姜辉;魏金霞
【作者单位】广州军区武汉总医院干部病房一科,430070;广州军区武汉总医院干部病房一科,430070;广州军区武汉总医院干部病房一科,430070
【正文语种】中 文
【中图分类】R971.6;R978
近年来越来越多的文献报道，癫患者合用丙戊酸钠和碳青霉烯类抗菌药物时出现丙戊酸(valproic acid，VPA)血浓度急剧下降、甚至癫发作的情况。笔者收集我科近年来症状性癫患者合用丙戊酸钠和碳青霉烯类抗菌药物的临床资料，评价二者合用的临床意义。
1 资料与方法
1.1 临床资料 收集2010年1月～2011年12月在我院老年病房住院、症状性癫并发感染患者7例次，均为男性，年龄88～92岁，平均90岁，基础疾病:大面积脑出血后1例，脑梗死后3例，心肺复苏后缺血缺氧性脑病1例，皮质-纹状体-脊髓变性1例;多合并高血压病、糖尿病、冠心病等;7例感染均为重症肺炎，由胸部X线片检查或胸部CT证实。
1.2 用药方法 6例患者因症状性癫长期服用丙戊酸钠片，0.8 ～1.2 g·d－1，分2或3 次用药;1 例患者因症状性癫和重症肺炎同日开始应用丙戊酸钠和美罗培南，起始应用丙戊酸钠注射液静脉滴注，1.2 g·d－1，同时口服丙戊酸钠片 1.2 g·d－1，9 d后停用丙戊酸钠注射液。7例患者中同时合用托吡酯胶囊1例，50 mg，bid;同时合用左乙拉西坦片1例，50 mg，bid。7例患者感染期间均行痰液微生物学检查，6例为铜绿假单胞菌感染，1例为大肠埃希菌感染，对美罗培南/亚胺培南敏感，选择碳青霉烯类抗菌药抗感染，5例应用美罗培南(注射用美罗培南)，2例应用亚胺培南/西司他丁钠(泰能)。
1.3 血清VPA浓度测定方法 采用吖啶酯化学发光法，有效窗为 50 ～100 μg·mL－1。
2 结果
5例应用注射用美罗培南抗感染的患者中，1例用药前监测 VPA 血浓度 55.32 μg·mL－1，用药第3 天VPA血浓度为15.45 μg·mL－1，第5 天为 10.53 μg·mL－1，停用注射用美罗培南，此后未测VPA血浓度;3例患者用药前监测VPA血浓度在50.00 ～72.89 μg·mL－1，用药期间 VPA 血浓度有明显下降，最低降至 4.23 μg·mL－1，多在 4 ～ 15 μg·mL－1之间，较应用注射用美罗培南前下降40～70μg·mL－1，均停用注射用美罗培南，停药后监测VPA血浓度升
至40～80 μg·mL－1;1 例患者丙戊酸钠(起始应用丙戊酸钠注射液静脉滴注，剂量 1 200 μg·mL－1，同时口服丙戊酸钠片1.2 g·d－1)和注射用美罗培南同日开始应用，连续用药7 d，VPA血浓度始终维持在2.71 ～20.06 μg·mL－1，不能达到窗，停用注射用美罗培南 2 d，监测 VPA 血浓度升至 60.64 μg·mL－1，停用VPA针剂，单独应用丙戊酸钠片剂1.2 g·d－1，此后监测 VPA 血浓度维持在60～80 μg·mL－1。2例应用亚胺培南/西司他丁抗感染的患者合用期间测定VPA血浓度在窗内。患者具体用药及VPA血浓度监测情况见表1。
3 讨论
3.1 文献复习 NAOTOSHI等［1］1999年报道帕尼培南和VPA可能存在药物相互作用。HAROUTIUNIAN等［2］回顾性评价36例住院患者应用美罗培南显著降低VPA的血浆浓度，一般发生在合用后的24 h，VPA浓度平均下降66%，由于VPA的抗癫活性与VPA的血浆浓度相关，因此建议临床避免合用。赖瑛［3］报道1例联合应用丙戊酸钠和美罗培南致VPA血浓度显著下降致患者癫发作的病例，并提醒临床医生避免二者合用，若必须合用，须注意观察患者的临床表现，监测VPA血药浓度，或加用其他抗癫药物。现在已有越来越多的文献报道，
碳青霉烯类抗生素包括美罗培南、帕尼培南、厄他培南等与VPA联用后，可导致患者血浆VPA浓度降低，引起癫发作［2，4-5］。
3.2 碳青霉烯类药物和VPA发生药物相互作用的特点 结合文献复习及本研究观察情况，碳青霉烯类药物与VPA发生不良药物相互作用存在以下特点:①VPA血药浓度短时间内显著降低，从 41.1%～72.89%降至约10%，平均降低近65.0%;② VPA血药浓度显著降低，但并无癫发作;③美罗培南引起VPA血浓度降低显著，亚胺培南未引起VPA血药浓度下降。
3.3 药物相互作用的可能机制 碳青霉烯类抗菌药物与VPA相互作用的机制尚未完全明了，可能对VPA的吸收、分布、代谢和排泄等均有影响。TORII的系列研究［6-7］显示碳青霉烯类药物能抑制VPA经小肠上皮细胞基底膜侧的吸收，从而降低VPA的血浆浓度;亦有实验表明碳青霉烯类抑制了肠道细菌，从而抑制VPA的肝肠循环，导致血浆浓度降低［8］。研究显示，碳青霉烯类抗菌药和VPA相互作用的部位是肝脏，帕尼培南促进VPA代谢为葡萄糖醛酸结合的VPA(VPA-glucuronidase，VPAG)［9-10］;碳青霉烯类药物可能增加VPAG的排泄，加快VPA的清除，从而降低血浆中VPA水平［11-12］。多药耐药相关蛋白(multidrug resistance-associated proteins，Mrps)是ATP依赖的主动转运蛋白，丙磺舒和吲哚美辛、帕
尼培南可以抑制其转运活性。OGAWA等［13］通过大鼠红细胞膜体外研究发现，当ATP缺乏时，碳青霉烯药物对VPA经Mrps的转运抑制作用消失，从而使VPA在红细胞中分布上升而导致血浆中浓度明显下降。OMODA等［14］的研究显示，静脉给予大鼠亚胺培南或帕尼培南+VPA后，显著降低游离VPA的血浆浓度，但是不影响血浆中总的VPA水平;临床有2例患者合用VPA和亚胺培南后，游离的VPA血浆浓度降低40% ～60%，但红细胞中VPA的水平升高，和大鼠体内的研究一致。本研究中2例VPA和亚胺培南/西司他丁(泰能)合用的患者亦未出现VPA血浆浓度下降，与上述结果基本一致。是否提示美罗培南和VPA与亚胺培南和VPA存在不同的相互作用机制，这有待于进一步的临床研究。
表1 7例患者VPA和碳青霉烯类药物合用的情况Tab.1 Clinical data of combined use of VPA and CP in 7 patients*1美罗培南和丙戊酸钠同日开始用药*1Meropenem and sodium valproate were used at the same day序号 VPA用量用法 碳青霉烯类 VPA血浓度/(μg·mL－1)合用前 合用期间停用后VPA血浓度升至窗时间/d 1 0.4 g，tid 美罗培南 41.10 ～72.87 4.23 ～15.80 15 2 0.4 g，tid 美罗培南 55.32 10.53～15.45 未监测3 0.4 g，tid 美罗培南*1 … 2.71～20.06 2 4 0.4 g，tid 美罗培南 58.38 16.11 5 5 0.4 g，tid 美罗培南 59.35 ～72.89 30.65 7 6 0.4 g，tid 亚胺培南/西司他丁 56.44 56.29～91.91 …7 0.4 g，tid 亚胺培南/西司他
丁 44.33 77.55 …
碳青霉烯类抗菌药物与VPA合用存在复杂的相互作用。欧洲药品管理局(EMA)在2010年的药品安全性报告中指出，根据所收到的病例报告，以及在一项研究中所描述的临床相关的相互作用，已明确碳青霉烯类药品和VPA之间确实存在相互作用。这种相互作用导致VPA血浆浓度大约在2 d内降低60%～100%。虽然医学文献中已提出多种可能的作用机制，但真实的作用机制仍待证实。鉴于未能完全确定作用的程度和发生的时间，目前认为二者之间的相互作用无法通过监测VPA血浆浓度或调整剂量来监控。因此，EMA人用药品委员会(CHMP)和药物警戒工作组(PhVWP)建议不要同时使用碳青霉烯类药品和VPA/丙戊酸钠，并应该对碳青霉烯类药品以及含VPA或丙戊酸钠药品的药品特性概要和包装说明书做出相应的修订。鉴于碳青霉烯类抗菌药物如美罗培南、帕尼培南、比阿培南和亚胺培南能显著降低VPA的血浆浓度，具有临床意义的不良药物相互作用后果，临床应该避免合用。对于必须应用碳青霉烯类药物的患者，要逐渐将VPA更换为其他的抗癫药物。