吗替麦考酚酯的合成新工艺
马驰1，黄杨威2，赵学清2，林羽1，徐伟1
（1.福建中医药大学药学院，福建福州350122；2.福建省微生物研究所，福建福州350007）
摘要：目的开发吗替麦考酚酯合成新工艺。方法由麦考酚酸与N-羟乙基吗咻经Mitsunobu反应制备。结果收率为81%，产品质量符合《中国药典》2020年版。结论该方法反应条件温和、工艺简易、绿、高收率。
关键词：吗替麦考酚酯；羟乙基吗咻；麦考酚酸;Mitsunobu反应
中图分类号：R914.5文献标识码:A文章编号：2095-5375（2021）05-0310-002
doi：10.13506/jki.jpr.2021.05.005
New process for preparation of mycophenolate mofetil
MX Chi",HK4NG yangwei'2,ZHXO Xuegi'ng2,L/N Fu'肛ez"
('.Fu/ian f/niuersity of Traditional Chinese Medicine,Fuzhou350722,China;
2.Fu/ian/nstitute of Microbiology,Fuzhou350007,China)
Abstract:Objective To develop a new process for preparation of mycophenolate mofetil.Methods Via Mitsunobu reaction from N-hydroxyethyl m orpholine and mycophenolic acid.Results The high yield(81%)and good quality complying with the Pharmacopoeia of the People's Republic of China(2020th).Conclusion A green and highly efficient process with its mild reaction conditions and simple work-procedures.
Key words:Mycophenolate mofetil;N-hydroxyethylmorpholine;Mycophenolic acid;Mitsunobu reaction
免疫抑制剂吗替麦考酚酯（Morphine Mycophenolate,1）首次于1995年在美国上市，1997年在国内上市。本品在体内脱酯化后形成具有免疫抑制活性的代谢产物麦考酚酸。本品主要用于肾脏、心脏移植后器官排斥的预防。其作用机制是选择性抑制与排斥反应有关的T淋巴细胞和B淋巴细胞，并且有抑制动脉平滑肌增生的作用，后者是目前其他免疫抑制剂所没有的「1-2］。
目前文献报道吗替麦考酚酯的合成工艺主要有3种:①直接酯化法「3-5］即麦考酚酸在甲苯、二甲苯、丁醚等高沸点溶剂中与N-羟乙基吗啉经共沸脱水，生成吗替麦考酚酯，此法反应时间长（通常需60~120 h），产物颜深，需要脱及一系列的后处理;②生物酶法「6-7］，利用酶催化麦考酚酸与N-羟乙基吗啉合成酯，缺点是反应时间较长、收率较低、有大量原料残留，且生物发酵的废水量也很大;③采用间接
上述酸性酯化的方法①和②中均产生大量的分子内环合物（杂质H）和双键几何构型翻转的异构体（杂质C）「9］；此外方法1由于长时间的加热，不仅使物料变黑，还会产生大量的N-氧化物杂质。
光延反应（Mitsunobu反应）是由日本化学家光延旺洋（Mitsunobu）等人于1967年发现，醇羟基在偶氮二羧酸二乙酯（DEAD）和三苯基膦（Ph3P）的作用下经由S n2亲核试剂取代，同时跟羟基所连的碳原子构型发生翻转（瓦尔登翻转）生成多种化合物，如酯、胺等。此反应的特点是条件温和，产率高并带有构型翻转。我们成功利用Mitsunobu反应来制备吗替麦考酚酯（见图1）。
基金项目：福建省公益类科研院所基本科研专项（No.2015R1009-5）
作者简介：马驰，男，研究方向：药物化学,E-mail：1652331390@qq
通信作者：林羽，男，博士研究生，教授，博士生导师，研究方向：药物检验与分析,Tel：*************,E-mail：lyfjlab@163
1仪器设备及试剂
核磁共振仪:Bruker500MHz(11.7T)/AVANCE 皿500；熔点仪:Buchi Melting Point M-560。N-羟乙基吗啉、麦考酚酸为工业级原料；偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)、三苯基膦(Ph s P)及其他溶剂均为试剂公司购买。
2实验内容
在N2保护下，于三颈瓶中加入Ph s P(32.8g,125 mmol)、N-羟乙基吗啉(13.1g,100mmol)溶于四氢咲喃(200mL)后，冷却至-10X，控制温度不超过0X，在20min内加入DIAD(28.3g,140mmol)的四氢咲喃(40mL)溶液，加毕黄溶液继续搅拌10min，再将此反应物料经保温的钢针双通管由N2压入预冷的麦考酚酸(33.6g,105mmol)的四氢咲喃(50mL)溶液中，加毕于0X以下搅拌4ho将反应物料倒入水(200mL)中，搅拌5min，分除水相，有机相浓缩，残留物溶于二氯甲烷(200mL)，用1mol-L-1盐酸(120 mL)溶液萃取一次，盐酸溶液接着用二氯甲烷(50 mL)洗一次。水相以5mol-L-1氢氧化钠溶液调pH 至8~9，有较多油状物析出，依次用二氯甲烷(80mLx 2)二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，在加活性炭脱，过滤，浓缩得微紫油状物，纯度: 97.26%(HPLC条件及方法见药典[8])。
趁热立即在上述的淡紫油状液体中加入无水乙醇50mL，振摇成均相，冷却，于10X左右析晶4 h，抽滤，以冷无水乙醇40mL洗涤，得吗替麦考酚酯(1)o白粉末，36.9g，收率81.2%(以麦考酚酸计)，纯度：99.78%；
1H-NMR(600MHz,CDCl3)S7.97(s,1H), 5.24(ddd,J=8.2,5.8,1.2Hz,1H),5.21(s,2H), 4.16(t,J=5.8Hz,2H),3.78(s,3H),3.73-3.70(m, 4H),3.39(d,J=6.9Hz,2H),2.60(t,J=5.8Hz, 2H),2.52(s,4H),2.45-2.40(m,2H),2.31(t,J= 7.7Hz,2H),2.16(s,3H),1.81(s,3H)；13C-NMR (151MHz,CDCl3)S173.21,172.79,163.60,153.65, 144.10,133.96,122.86,122.20,116.63,106.39, 69.95，66.86，61.72，61.02，57.04，53.93，34.65，33.00,22.65,16.09,11.55。与文献一致[12]。3结论
该方法反应条件温和、迅速，此碱性条件下的酯化，可避免酸性和长时间高温条件下的杂质H、C及N-氧化物杂质。通常情况下，Mitsunobu反应的副产物(Ph3PO)及未反应的Ph3P等有机杂质，难以除去，常常需要柱层析[10]，最新有添加ZnCl2除Ph3 PO的方法[11]o我们发现此产物1易与盐酸成盐后而溶于水，而未反应的麦考酚酸、过量的Ph3p、ph3 PO等副产物或杂质则可留在有机相(如二氯甲烷)中，利用酸碱处理很易将有机杂质去除，此工艺简易、杂质少、环保、收率咼(81%)，是一种适合工业化生产的绿高效方法。
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