史上最成功的降血脂药_立普妥
First-in-class是所有制药人的梦想，是一个制药公司走向强盛，成为世界级公司的标志，然而由于其巨大的开发难度，在目前国内的管理体系、公司实力和人才梯队的现况下，还远不具备开发的条件。Me-too药因已有先驱药物上市，在临床中证实了有效性和安全性，有现成的生物评价模型和已知的靶点，风险相对较小，也是目前国家鼓励企业开发的重要方向。那么如何利用后发优势，类似甚至超越先驱药物，成为me-better、me-best，是每个公司都在思考的。而辉瑞制药的“立普妥”则成功地做成了史上最成功的me-best药物。虽是第五个上市的他汀类药，却在不到三年时间打败已上市十年的洛伐他汀，在专利期内取得1250亿美元的销售额，成为药品开发史上里程碑式的产品！
立普妥的基本信息
英文商品名：Lipitor(立普妥)
通用名：阿托伐他汀(Atorvastatin)钙片
化学名称：(3R,5R)-7-[2-(4-氟苯基)-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-5-异丙基-吡咯-1-基]-3,5-二
羟基庚酸
分子式：C66H68CaF2N4O10
分子量：1155.34000
性状：白椭圆形薄膜衣片
结构式：
棒球模型：
立普妥破壳而出
1973年，第一三共制药的化学家远藤章从橘青霉中发现了第一个羟甲基戊二酰辅酶A (HMG-CoA)还原酶抑制剂美伐他汀。1976年美伐他汀的研究引起了默沙东公司的关注，用相同的方法在土曲霉中发现了洛伐他汀，并于1987年成功将洛伐他汀推向市场，成为第一个上市的HMG-CoA还原酶抑制剂。医学界已普遍认识到高胆固醇、高血脂对人健康的危害，
而降胆固醇新药洛伐他汀的上市，使得他汀类药物的有效性和安全性得到充分的证实，引发了世界制药公司开发新一代产品的热潮。1988年辛伐他汀在瑞典上市，1991年普伐他汀在美国上市，1994年氟伐他汀在英国上市，1997年阿托伐他汀(立普妥)在美国上市。
一般来讲，由于相同适应症市场的饱和性以及医生患者的接受性，前三个上市的药物基本占据了大部分的市场，那么作为第五个上市的立普妥是个什么来头呢？怎么成为一路高歌前进的重磅药呢？
立普妥并非辉瑞所原始研发。1985年，华纳-兰伯特(Warner–Lambert)公司的科学家继山德士公司来适可(氟伐他汀)之后，成功地研发出第二个全人工合成的他汀——阿托伐他汀。之后的临床研究显示，其疗效与安全性相当卓越，均优于已上市的他汀药物。华纳-兰伯特公司意识到他们挖到了金矿。不过华纳-兰伯特对其子公司的市场开拓能力深为担忧。它意识到自身实力不足，必须借助外部销售力量方能将市场做大，因而对辉瑞制药公司情有独钟。
当时，辉瑞制药公司凭借其强大的营销能力创造出多个年销售超过10亿美元的“重磅”药物，在药界名声鹊起，公司已上升为全球第5大制药公司。这时的辉瑞没能研发他汀
类降血脂药物，但早就觊觎这个火热的市场。当华纳-兰伯特公司敲响辉瑞的大门时，双方一拍即合。
1996年，两家公司达成共同推广的协议。1997年，FDA批准了阿托伐他汀，商品名为“立普妥”，一段药品发展史上的销售传奇就此上演。
立普妥刚上市时，便得益于默克公司的4-S研究进展：人们对患高血脂的危机意识和医生对降脂药的信任得到了普遍提高。立普妥迅速在市场上攻城拔寨，上市仅一年，到1998年6月，立普妥已经占领了18%的市场，仅次于占37%的舒降之(辛伐他汀)。
通过与辉瑞的联姻，华纳-兰伯特获得远远超过其预期的收益。1999年底，华纳-兰伯特趁热打铁，与美国家庭用品公司，也就是后来的惠氏公司(Weyth)达成合并协议。合并可能令共同推广协议生变，这对于辉瑞来说将是一个巨大的损失。共同销售立普妥绝不是辉瑞的真正意图，取得对立普妥的完全控制权才是其真正目的。于是辉瑞打破制药行业温文尔雅、你情我愿的并购传统，立即向华纳-兰伯特提出强行收购要求，并动用共同营销合同中的一些条款阻止华纳-兰伯特与美国家庭用品公司的合并。2000年，辉瑞如愿以偿，以高达900亿美元的金额赢得了这场制药行业有史以来金额最大的收购战，立普妥因此被华尔街戏
称为“漩涡他汀”。
立普妥的合成方法：
立普妥的合成方法研究的比较多，但是都各有千秋，有的所用原料成本比较高、有的所用原料对环境不友好、有的在合成中间体时有异构体生成、有的反应总收率偏低等等。下文列举两例合成方法。
路线一：以2-(4-氟苯基)-2-溴-乙酸乙酯为起始原料
2-(4-氟苯基)-2-溴-乙酸乙酯与3-氨基-1-丙醛缩乙二醇反应生成α-氨基酸酯。该化合物与叔丁酰氯反应后的产物脱酯与3-苯基丙炔酰苯胺进行[3+2]环加成反应。再经过脱保护得中间体阿托伐他汀醛1，1再与乙酰乙酸乙酯反应引进侧链，经过还原、水解等步骤，最后得到目标化合物阿托伐他汀(Scheme 1)。这是在US4681893中第一次报道的外消旋阿托伐他汀的合成路线，另外在[3+2]环加成过程中会形成异构体。
Scheme 1
路线二：以阿托伐他汀醛为起始原料(Scheme2)
阿托伐他汀醛与(S)-2-羟基=l,2,2-三苯基乙酸乙酯在锂铝氢的作用下不对称地引进了侧链生成化合物(R)-5-[2-(4-氟苯)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯氨甲酰)-1-吡咯]-3-羟基戊酸-[(S)-2-羟基-l,
2,2-三氟苯]-乙酯。再经过还原等步骤最后形成有光学活性的阿伐他汀内酯化合物。该反应的总收率为84％。该内酯化合物可在碱性水解条件下生成所需目标化合物阿托伐他汀钙。
立普妥的作用机制
在高血脂症中，有一类家族性高胆固醇血症(FH)，它是一种以胆固醇血症为特征的正染体显性遗传性疾病。该类患者的LDL受体先天具有缺陷，从而使LDL对胆固醇合成的调节机制失去作用，导致肝脏对血循环中LDL-C的清除能力下降，血浆LDL-C水平升高，使得血浆胆固醇浓度过高，目前用于控制FH最好的药物是他汀类。
药品销售阿托伐他汀是一种新型选择性羟甲基戊二酶辅酶A (HMG-CoA)还原酶抑制剂，阻断HMG-CoA还原成羟甲戊酸，他通过长时间持续竞争性抑制作用，降低血浆中胆固醇合成总量，从而抑制了VLDL的生成，降低甘油三酯水平；另外，阿托伐他汀可增加产生干细胞表面LDL受体的mRNA表达，使LDL受体数量显著增加并使其活性增强，增加血浆LDL-胆固醇的清除，保持细胞内胆固醇内环境的稳定，同时也降低载脂蛋白的水平。适用于杂合子家族或非家族性高胆固醇血症和混合性高脂血症，也适用于纯合子高胆固醇血症。