羟丙甲纤维素空心胶囊
立题目的与依据
1 立题背景
胶囊剂广泛用于药品、保健品和功能食品中，已有160多年的应用历史。胶囊已经成为除片剂外的口服固体制剂的主要剂型之一，我国采用硬胶囊剂型的制剂产量约占口服固体制剂总产量的20% [1]，目前市场上胶囊产品主要以明胶为主料。明胶分子独特的结构特征使其在应用中有一些缺点和不足，例如易于与含醛、还原糖基类化合物及维生素C等药物交联，使明胶壳水溶性变差，导致空心胶囊崩解及胶囊内容物溶出的延迟；在干燥条件下明胶可产生静电电荷积聚，对后续加工有影响；长期贮存在低湿度的环境，易变脆而导致胶囊破碎等。此外，由于信仰和宗教方面的因素，明胶由于其动物源成分的存在，而在世界上受到很多人的排斥。近年来，疯牛病在世界范围内传播，美国食品与药品管理局( FDA)认为应该将明胶从基本安全(generally regarded as safe)名单中删除。世界上主要明胶生产国，如北美和拉美国家大都为疯牛病遗区，国内外都禁止使用这些地区的明胶生产药用胶囊。2012年中国部分地区爆发的“毒胶囊事件”更是让传统明胶胶囊的开发和生产雪上加霜。因此，植物胶囊的使用量在逐年
上涨[2]。植物胶囊是指以陆生或海洋植物经过加工、提炼、化学改造制成的胶囊。与目前大量使用的动物明胶空心胶囊相比，植物空心胶囊显著的优点是化学性质稳定，无交联反应，适应性广；安全性高，因为植物空心胶囊无动物明胶的蛋白毒素，不添加任何防腐剂，无需环氧乙烷灭菌等优势。
2 国内外上市、受理情况简述
羟丙甲纤维素空心胶囊的原研厂家为美国辉瑞胶囊部。Capsugel公司在全球有十大生产基地，我国苏州胶囊有限公司（中外合资）为其一，生产胶囊的规格00#、0EL#、0#、1#、2#、3#、4#，批准文号：国药准字F20090002。我国进口的羟丙甲纤维素空心胶囊厂家为企业Capsugel France，规格00#、0EL#、0#、1#、2#、3#、4#，批准文号：F20110025。羟丙甲纤维素空心胶囊国内生产厂家还有新昌县药峰胶囊有限公司，规格0#、1#、2#、3#，批准文号：国药准字F20140001。绍兴康可胶囊有限公司，规格(1)00号 (2)0号 (3)1号 (4)2号 (5)3号 (6)4号，批准文号：国药准字F20120001。后者为国内首家获得国家食品药品监督管理局批准生产企业。另外，羟丙甲纤维素空心胶囊(Ⅰ)秦皇岛药用胶囊有限公司生产，具体为海藻多糖空心胶囊，规格00#、0#、1#、2#、3#、4#、5#，批准文号：国药准字F20050002。
3 品种的特点
HPMC具有很好的成膜、分散、增稠、黏合、保水和保护胶体等性能，是安全的可食用原料，广泛应用于医药、食品领域。
3.1 HPMC空心胶囊对崩解、溶出影响小[2]
3.1.1 化学结构
明胶内残存赖氨酸，邻近的赖氨酸残基氧化脱氨生成乙醛基团，经醛氨缩合反应生成吡啶环并发生交联作用，因此采用明胶作为囊材，其胶囊在放置过程中有崩解延迟现象。而HPMC为纤维素的部分甲基和部分聚羟丙基醚，化学性质稳定，不会发生交联作用，故不会导致HPMC空心胶囊崩解延迟。
3.1.2 崩解方式
Podczeck等研究发现采用HPMC空心胶囊的胶囊药物溶出速率大于明胶空心胶囊(对照药品为茶碱)。原因是HPMC的崩解是整个空心胶囊同时崩解，而明胶空心胶囊的崩解是先在网状
结构处崩解，而后是整个空心胶囊的崩解，因此HPMC空心胶囊更被极力推荐作为速释制剂的空心胶囊。Chiwele等也有类似的结论。
3.1.3 空心胶囊含水量
Nagata研究发现明胶空心胶囊含水量低于10%时会变脆，而HPMC空心胶囊含水量即使达到1%也不会变脆。
在20～25℃及RH40%～60%条件下，明胶空心胶囊的含水量约为13%～15%，而在此条件下HPMC空心胶囊含水量约为4%～6%。含水量过高对湿敏感物稳定性的影响很大。
吸湿性强的内容物，若采用明胶空心胶囊，水分会从明胶空心胶囊向内容物迁移，空心胶囊水分下降，空心胶囊变硬变脆，从而导致崩解延迟。而吸湿性强的内容物采用HPMC空心胶囊则无此现象。
在中国，南北方地区湿度差异较大，北方湿度低而南方湿度高。HPMC空心胶囊化学惰性，在低湿条件下不会变硬、变脆而导致崩解延迟。而明胶空心胶囊在低湿环境下空心胶囊变脆，在高湿环境下出现空心胶囊粘连等现象。可见，地区环境差异对于HPMC空心胶囊影响
小，对明胶空心胶囊影响大。因此对于湿敏感药物和吸湿性强的药物都宜采用含水量低的HPMC空心胶囊[3]。
3.1.4 贮存环境对空心胶囊的影响
在贮存条件方面，经大量试验，在低湿条件下几乎不脆碎，高湿下空心胶囊性状依然稳定，对于极端储存条件下植物胶囊各项指标不受影响。明胶胶囊则易在高湿条件下胶囊粘连，低湿条件下失水硬化或脆碎，对贮存环境的温度、湿度和包装材料依赖性强[4]。
3.1.5 溶出介质对空心胶囊的影响
Chiwele等比较了明胶、明胶/聚乙二醇、HPMC 3种空心胶囊的溶出情况，发现HPMC空心胶囊在不同pH值条件下溶出都很快，而明胶空心胶囊则受不同pH值条件影响较大。Brain研究了HPMC空心胶囊与明胶空心胶囊的崩解情况后，认为前者在10～55℃的溶出介质中崩解情况没有明显地变化。而明胶空心胶囊在30℃以下不崩解仅仅扭曲变形。这与HPMC化学惰性，耐盐耐热性能比较好有关。
羟丙甲纤维素化学性质稳定，不与空气和水发生化学反应，且纤维素具有代谢惰性，在体内不被吸收，直接排出体外。不易生长微生物，所以正常条件下，长时间放置不会发生分解变质[4]。
3.2 HPMC空心胶囊在制剂工艺方面的优越性
3.2.1 HPMC毒胶囊空心胶囊静电作用小
明胶为蛋白质，有静电作用，而HPMC空心胶囊静电作用小或无静电作用。这些归于两者的化学组成不同，明胶含有羧基和氨基，而HPMC是纤维素的部分甲基和部分聚羟丙基醚。在药物填充过程中，由于静电作用明胶空心胶囊易产生粘连和易吸附内容物，不利于药物填充入空心胶囊，而HPMC空心胶囊对内容物静电吸附小，更有利于药物的填充。
3.2.2 HPMC空心胶囊易包衣
Cole等用对乙酰氨基酚(扑热息痛)作为对照药品研究了明胶空心胶囊与HPMC空心胶囊对包衣材料的吸附性。利用γ闪烁法显影技术进行考察，发现用Eudragit L-30 D-55涂层后的两种空心胶囊中，服用HPMC空心胶囊制剂24 h后定位于小肠末端的几率比明胶空心胶囊制剂有
绝对的优势，作者用电子显微镜对两种空心胶囊进行了观察。观察后发现HPMC空心胶囊比明胶空心胶囊表面粗糙，认为正是表面粗糙造成HPMC空心胶囊比明胶空心胶囊易于包衣，因此易于体内定位。
明胶空心胶囊虽也可进行包衣，但不宜使用乙醇等易使明胶变性的有机溶剂，而使用水性包衣又会对明胶空心胶囊及内容物产生较大影响。HPMC空心胶囊化学惰性，既可进行水性包衣，又可进行乙醇等有机溶剂包衣。
3.2.3 HPMC空心胶囊的碎片发生率低
汤玥等分别取一定量HPMC胶囊、明胶胶囊，填充一定量的空白粉体，置于干粉吸入器中，考察碎片发生率。结果，明胶胶囊产生碎片的情况与HPMC胶囊相比有极显著差异，远远多于HMPC胶囊( P< 0.001 )。脱落的碎片在吸入时会使患者产生不适甚至造成危险，相应地，明胶胶囊被干粉吸入器刺穿产生的孔径远远大于HPMC胶囊( P<0.001 )，孔径差异也较大，可能会造成吸入剂量有较大的差异。所以，从安全性的角度来看，HPMC胶囊是优于明胶胶囊的较好的吸入用胶囊。
3.3 HPMC空心胶囊在稳定性方面的优越性
3.3.1 HPMC与内容物相互作用小
胶囊不应与内容物发生反应。内容物中含醛、还原糖基类化合物及维生素C等的一些基团会和明胶中的氨基或羧基发生反应，既影响空心胶囊的崩解又影响药物稳定性，因此该类药物不适合采用明胶空心胶囊。而HPMC为惰性材料，与内容物无相互作用，可广泛应用。
3.3.2 HMPC空心胶囊对氧敏感物影响小
明胶中存在氨基和羧基等极性基团，而水分子为极性小分子，可钻入多肽链间，并与极性基团相结合。随着空气中水分子的不断进入，明胶的结构间隙不断扩大，而导致氧通透性增大，这对于氧敏感物十分不利。HMPC是纤维素的部分甲基和部分聚羟丙基醚，化学性质稳定，水分对空心胶囊通透性影响小，因此，HPMC空心胶囊适合填充氧敏感性内容物。
3.3.3 对内容物粉体学的影响
作为干粉吸入剂用胶囊，对胶囊的抗湿性有更高的要求，以避免水分对干粉吸入剂的粉体学性质产生很大影响，而使制剂无法使用。汤玥等考察了在不同条件下空心胶囊稳定性、空心胶囊内粉体性质，结果表明，HPMC空心胶囊与明胶空心胶囊相比具较强的抗湿能力，较好
的稳定性，更适合作为干粉吸入剂用胶囊[3]。
汤玥等[5]研究发现以HPMC空心胶囊和明胶空心胶囊进行对照，考察不同条件下空心胶囊稳定性、不同条件下空心胶囊内粉体性质，并进行碎片发生率实验。结果显示，HPMC空心胶囊的稳定性、对粉体的保护能力均优于明胶空心胶囊，且碎片发生率低于明胶空心胶囊，HPMC空心胶囊与明胶空心胶囊相比，更适合用于干粉吸入剂。
3.4 HPMC用药顺应性高
Honkanen等用布洛芬作为对照药品研究后发现，HPMC空心胶囊比明胶空心胶囊对食管的黏着力要小，患者服用HMPC胶囊时产生异物感等不良反应较小，可提高患者的用药顺应性。
3.5 为消费者提供一新选择
随着全球素食者的增多，越来越多的人们开始选择非动物来源胶囊，约超过7000万的美国人开始选择素胶囊。HPMC空心胶囊为素食主义者和有宗教信仰的消费者提供了选择[3]。
4 综合分析
综上所述，羟丙甲纤维素胶囊对崩解、溶出影响小，且不易生长微生物，所以正常条件下，长时间放置不会发生分解变质。HPMC空心胶囊对环境的适应性很强，当产品的销售区域覆盖多种气候带或者储存条件相对较差的时候，HPMC空心胶囊的这一优势尤为显著。另外，HPMC含水量低，适合湿敏感药物和吸湿性强类的药物。在稳定性方面，HPMC与内容物相互作用小，对氧敏感物影响小。研究发现，HPMC空心胶囊比明胶空心胶囊对食管的黏着力要小，可提高患者的用药顺应性。HPMC空心胶囊为素食主义者和有宗教信仰的消费者提供了选择。2012年“毒胶囊事件”的发生，也会使植物胶囊的使用量增加。总之，羟丙甲纤维素空心胶囊解决了明胶空心胶囊存在的问题，使得胶囊剂的质量得到改善。所以，基于HPMC自身条件和市场需求，我公司立项开发了羟丙甲纤维素空心胶囊。
5 参考文献
[1]郑琴，陈青阳，杨明.空胶囊的研究现状及解决中药胶囊吸潮问题的思考.江西中医学院学报，2007， 19（6）：74-77.
[2]张良，王燕斐，刘宏生.天然植物高分子药用胶囊的研究与发展.高分子学报，2013，（1）：1-10.