钾离子通道在低氧性肺动脉高压中的作用及
buchi张朝霞1，2，南星梅1，李占强1，芦殿香1，3△
摘要：钾离子（K+）通道是位于细胞膜上的一种跨膜蛋白，血管平滑肌细胞K+通道通过膜电位在血管张力、细胞兴奋性和细胞增殖等方面发挥重要调控作用。肺动脉平滑肌细胞K+通道功能障碍与低氧性肺动脉高压（HPH）的病理进程密切相关，K+通道有望成为HPH的靶点。对肺动脉平滑肌细胞K+通道的种类以及在HPH中的研究进展、相关干预药物进行综述，旨在为HPH的发病机制研究和药物研发提供新思路。
关键词：肺动脉高压；低氧；钾通道；肌细胞，平滑肌；低氧性肺血管收缩；低氧性肺血管重构；药物干预
中图分类号：R544.16文献标志码：A DOI：10.11958/20221822
Research progress on the role of potassium channels and drug intervention in hypoxic
pulmonary hypertension
ZHANG Zhaoxia1,2,NAN Xingmei1,LI Zhanqiang1,LU Dianxiang1,3△
1Research Center for High Altitude Medicine,Qinghai University,Key Laboratory of High Altitude Medicine,Ministry of Education,Key Laboratory of Application and Foundation for High Altitude Medicine Research in Qinghai Province, Qinghai-Utah Joint Research Key Lab for High Altitude Medicine,Xining810001,China;2Qinghai Health Insitutu of Sciences;3Central Laboratory,Clinical Medical College&Affiliated Hospital of Chengdu University
△Corresponding Author E-mail:
Abstract:Potassium ion(K+)channel is a transmembrane protein located on cell membrane.The K+channels of vascular smooth muscle cells play an important role in regulating vascular tension,cell excitability and proliferation through membrane potential.The dysfunction of K+channels in pulmonary artery smooth muscle cells(PASMCs)is closely related to the pathological process of hypoxic pulmonary hypertension(HPH),and K+channels are expected to become the therapeutic target of HPH.In this artical,types of K+channels in PASMCs,the research progress of K+channels in HPH and drugs that interfere with HPH were reviewed,in order to provide new ideas for the pathogenesis research and drug development of HPH.
Key words:pulmonary arterial hypertension;hypoxia;potassium channels;myocytes,smooth muscle;hypoxic pulmonary vasoconstriction;hypoxic pulmonary vascular remodeling;drug intervention
低氧性肺动脉高压（hypoxic pulmonary hypertension，HPH）是一种由于高原暴露引起肺动脉压力异常升高的临床综合征，致残性和致死性较高，属于肺动脉高压（pulmonary hypertension，PH）国际分类的第3类［1］。HPH主要发生于高原适应不良的移居人，而世居人由于高原适应遗传机制等原因则很少发生。流行病学调查显示，全球约有1.4亿人生活在海拔2500m以上地区，HPH发病率10%~15%［2］。低氧性肺血管收缩（hypoxic pulmonary vasoconstriction，HPV）是引起早期肺动脉压力升高的主要原因。由于HPH起病隐匿，症状不典型，早期不易发现，很多患者就诊时已发展为难以逆转的低氧性肺血管重构（hypoxic pulmonary vascular
remodeling，HPVR）。目前，HPH的主要以氧疗为主，因
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1598-020-64206-x.
（2022-11-03收稿2023-01-13修回）
（本文编辑陆荣展）
基金项目：国家自然科学基金资助项目（81860768，82060786，32060088）；青海省科技厅自然科学基金面上项目（2021-ZJ-907）；高原医学教育部重点实验室-青海省高原医学应用基础重点实验室（青海-犹他高原医学联合重点实验室）开放课题资助项目（2022-KF-01）；青海省“昆仑英才·教学名师”人才项目；青海省“昆仑英才·高端创业人才”项目
作者单位：1青海大学高原医学研究中心，高原医学教育部重点实验室，青海省高原医学应用基础重点实验室，青海-犹他高原医学联合重点实验室（邮编810001）；2青海卫生职业技术学院；3成都大学附属医院中心实验室
作者简介：张朝霞（1973），女，教授，博士在读，主要从事抗缺氧中藏药物方面研究。E-mail：
△通信作者E-mail：
综述
未能有效改善肺小血管重构而效果并不理想。肺动脉平滑肌细胞（pulmonary artery smooth muscle cells，PASMCs）钾离子（K+）通道的活性和表达水平不仅是血管张力的关键调控因素，而且还调节因PASMCs增殖和凋亡失衡导致的HPVR，以K+通道为靶点防治HPH有望解决临床上的困境［3］。本文就K+通道在PASMCs中的表达及其参与HPV和HPVR 的相关信号通路和分子机制进行综述，旨在为HPH发病机制研究及靶向K+通道防治HPH的药物研发提供参考。
1K+通道概述
K+通道是由跨膜蛋白组成的四折叠对称复合物，由成孔域和调节域两部分组成，在细胞兴奋性、神经递质释放和血管张力调节等方面发挥重要调控功能。血管平滑肌主要分布着5种类型的K+通道：电压依赖型K+通道（voltage-dependent K+channels，Kv）、钙离子激活型K+通道（Ca2+-activated K+channels，K Ca）、腺苷三磷酸敏感型K+通道（ATP-sensitive K+channels，K ATP）、双孔域型K+通道（tandem two-pore K+channels，K2p）和内向整流型K+通道（inward rectifier K+channels，Kir）［4］。其中，参与HPH病理进程的主要是Kv、K Ca、K ATP和K2p。低氧刺激可引起PASMCs中K+通道活性抑制、K+通道蛋白表达水平下调以及K+通道电流减少等改变［3］。2各型K+通道在HPH中的作用
2.1Kv
Kv是与HPH病理改变关系最密切的一类K+通道，Kv有12个家族成员，42个亚型。在肺小血管中，主要分布着Kv1.x、Kv2.1、Kv3.1、Kv4.x、Kv7.x和Kv9（X是每个成员的数字编号）等亚型。Kv参与血管平滑肌细胞静息膜电位的形成，维持血管结构与功能的稳态平衡，也因此成为肺血管疾病的研究靶点。缺氧早期，PASMCs的Kv活性下降或构象改变，使K+外流减少，引起PASMCs膜电位去极化，进而激活PASMCs膜上的电压依赖性Ca2+通道，促进细胞外Ca2+内流，导致PASMCs 内游离Ca2+浓度升高，最终启动肌动蛋白-肌球蛋白收缩系统引起HPV［5］。HPV是机体适应高原缺氧环境的一种生理性调节反应，其目的是将血液转移到氧合更好的肺段而缓解缺氧。长期高原低氧暴露情况下，PASMCs内增多的Ca2+通过激活核因子κB（NF-κB）、细胞周期蛋白D1（cyclinD1）和蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）等信号转导蛋白而促进PASMCs增殖［6-7］。PASMCs过度增殖和（或）凋亡抵抗是导致HPVR的主要原因。细胞体积减小是细胞凋亡早期的标志性改变。低氧抑制PASMCs的K+通道活性，胞内高K+形成的渗透压可防止PASMCs体积减小而抑制凋亡程序的早期启动。另外，PASMCs内的K+还能抑制胱天蛋白酶（caspase）活性，减少线粒体细胞素C的释放而抑制PASMCs凋亡。Kv1.5是一类对低氧敏感的Kv亚型，与HPH的病理改变有关。研究表明，低氧下调PASMCs的Kv1.5活性，导致K+通道电流减少，在引起肺动脉收缩的同时，通过抑制B淋巴细胞瘤-2相关X蛋白（Bax）/B淋巴细胞瘤-2（Bcl-2）/caspase-3细胞凋亡信号轴而减少PASMCs凋亡［8-9］。Kv7（Kv7.1~7.5）是另外一类与HPH发生密切相关的K+通道亚型。Mondéjar-Parreño 等［10］研究发现，HPH大鼠PASMCs中Kv7.4表达水平下调可引起肺血管收缩，而上调PASMCs中Kv7.4的活性可增强肺
小动脉对血管舒张物质的敏感性而使血管舒张，Kv7可能是HPH的潜在靶点。以上研究提示，PASMCs中Kv活性下调参与了HPH的病理过程，靶向上调Kv活性不但能舒张血管，还能恢复PASMCs增殖和凋亡的平衡而改善HPVR。
目前，有关低氧导致K+通道异常的上游调控机制尚未完全阐明。活性氧（ROS）/低氧诱导因子（hypoxia inducible factors，HIF）/Kv轴被认为在HPH的发生、发展中起重要作用［11］。低氧首先刺激ROS产生，通过激活HIF而抑制Kv的活性，进而触发下游多条信号通路和蛋白表达，最终参与HPV和HPVR的病理改变。He等［8］研究证实，抑制HIF-1α蛋白的表达可上调Kv1.5的活性，进而减轻HPH的病理损害。微小RNA（miRNA）作为基因表达的关键调控因子，在细胞的分化、增殖和凋亡等过程中发挥重要作用。研究显示，低氧导致PASMCs中miRNA-29b、miRNA-1过表达，靶向下调了Kv1.5的活性；而抑制miRNA-29b、miRNA-1的过表达可恢复Kv1.5活性，从而舒张血管并改善血管重构［12-13］。由此可见，ROS、HIF及miRNA在Kv活性调控中发挥重要作用，它们有可能成为HPH药物的潜在靶点。
2.2K Ca
K Ca根据电导值的不同可分为大电导（large-conductance K+channels，BK Ca1.1）、中电导（inter-mediate-conductance K+ channels，IK Ca3.1）和小电导（small-conductance K+channels，SK Ca2.1~
2.3）3种类型。K Ca通过调节PASMCs内Ca2+浓度而维持血管张力。慢性缺氧可抑制PASMCs的K Ca活性，诱导PASMCs膜电位去极化，促进Ca2+内流而引起血管收缩。Zhang等［9］研究显示，上调PASMCs中BK Ca蛋白表达可降低PASMCs内的Ca2+浓度，从而抑制PASMCs增殖。Hayabuchi［14］研究显示，HPH时PASMCs的K Ca从大电导优势转变为中电导优势，促进了PASMCs增殖和迁移。Guo等［15］研究发现，低氧提高了大鼠PASMCs的中电导K Ca3.1表达水平，通过激活细胞外调节蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）/p38-丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信号通路，进而促进PASMCs 增殖，最终导致HPVR；而降低PASMCs中K Ca3.1的表达水平可抑制PASMCs增殖，从而改善HPVR。Milara等［16］研究显示，抑制HPH大鼠Janus激酶2（Janus kinase2，JAK2）的产生可激活PASMCs的BK Ca，通过降低PASMCs内Ca2+浓度，促使血管舒张并延缓HPVR。上述研究显示，K Ca通过经典的MAPK和JAK信号通路参与HPH的病理进展。
2.3K ATP
PASMCs的K ATP在生理状况下基本关闭，而当ATP/腺苷二磷酸（adenosine diphosphate，ADP）的比值发生改变时代偿性开放。严重缺氧抑制了PASMCs膜K ATP开放，扰乱了机体的负反馈调节。不同部位K ATP发挥不同的生理调节效应。细胞膜K ATP开放可减少Ca2+内流，促进血管舒张；而线粒体K ATP开放则产生相反效应。Hu等［17］研究发现，缺氧激活PASMCs线粒体ROS/HIF-1α/miRNA-210/
铁硫簇支架同族蛋白（iron-sulfur cluster scaffold homolog，ISCU）信号轴，促使线粒体K ATP开放，在促进PASMCs增殖的同时抑制其凋亡，加剧了HPVR的病理改变。由此可见，细胞膜K ATP与线粒体K ATP 在HPH病理改变中发挥双重效应，激活PASMCs膜K ATP和（或）抑制线粒体K ATP的开放可能是HPH的一个突破口。
2.4K2P
K2P根据结构及功能分为弱内向整流K+通道（TWIK）、TWIK相关的K+通道（TREK）、TWIK相关的酸敏感K+通道（TASK）、TWIK相关的碱敏感K+通道（TALK）、可被氟醚抑制的双孔K+通道（THIK）和TWIK相关脊髓表达的K+通道（TRESK）这6类。通常情况下，TWIK-2和TASK-1在血管平滑肌中表达水平较高，与HPH的病理改变有关。Pandit等［18］研究显示，肺血管中下调TWIK-2活性可激活Rho激酶，从而介导HPH的发生。TASK-1由KCNK3基因编码并对低氧敏感，TASK-1活性下调与PASMCs的异常增殖有关［19］。Han 等［20］研究显示，慢性缺氧可激活抵抗素样分子β（resistin-like moleculeβ，RELM-β），降低KCNK3表达水平，通过促进PASMCs增殖来引起HPVR的病理改变；而抑制RELM-β的表达可增强KCNK3活性，延缓HPVR的进展。Lambert等［21］研究发现，在低氧刺激下KCNK3基因突变大鼠肺组织中的细胞外调节蛋白激酶1/2（extracellular regulated protein kinases 1/2，ERK1/2）、Akt及非受体酪氨酸激酶C（SRC）过度激活，促使HIF1-α、生存素（survivin）和血管性血友病因子高表达，最终导致HPV和HPVR的发生。Hao等［22］研究显示，缺氧引起PASMCs生
长抑制特异性基因5表达下调，通过抑制KCNK3基因活性而促进PASMCs增殖，最终导致HPVR病理改变。上述研究提示，TWIK-2、TASK-1和KCNK3基因参与了HPH 的发生、发展，它们有可能成为HPH药物的潜在靶点。3HPH的
HPH是一种严重影响高原人健康的肺血管疾病，基于缺氧在HPH发病机制中的核心作用，让患者从高海拔低氧环境转移到平原地区是行之有效的措施，但此举因受到主客观原因的限制而可行性较低。氧疗虽然在一定程度上能提高HPH患者的运动耐受性，但对疾病的长期益处缺乏具体证据［23］。目前，HPH的药物靶向主要有3种途径：刺激一氧化氮（NO）-环鸟苷单磷酸（cyclic guanosine monophosphate，cGMP）途径、增加前列环素（prostacyclin，PGI2）对受体的作用途径及拮抗内皮素途径。临床用于PH的药物有以下几类：内皮素受体拮抗剂波生坦、安贝生坦、马西替坦；Ca2+通道阻滞剂硝苯地平、地尔硫、氨氯地平；NO、PGI2类似物依前列醇、伊洛前列素、曲前列尼尔、贝前列素钠和司来帕格；血栓素A2（thromboxane A2，TXA2）受体拮抗剂和TXA2合成酶抑制剂特波格雷；鸟苷酸环化酶（soluble guanylylcyclase，sGC）激活剂利奥西呱和5型磷酸二酯酶抑制剂西地那非、他达那非、伐地那非等［24］。这些药物主要是通过调节血管活性物质之间的平衡使血管舒张。临床研究证实，多途径多靶点联合给药在抑制PH病程进展方面优于单一药物［25-26］。HPH作为PH中较常见的一种类型，有其自身的病理特点。HPV是HPH前期发生的病理生理基础，人长期暴露在低氧环境中导致持续的HPV损害肺血管，进而引起难以逆转的HPVR，而HPVR可导致右心室肥厚，
甚至右心功能衰竭，这是HPH难以治愈并导致患者死亡的主要原因。抑制或逆转HPVR成为HPH的重要策略。舒张血管的药物虽然短期内能降低HPH患者的肺动脉压力而缓解症状，但其改善HPVR的作用不明显。另外，由于血管舒张引起肺通气/血流比例失调，会对肺泡换气产生不利的影响，在控制病情进展和提高患者生存率等方面的效果并不理想，从而导致这些药物的临床应用受限［27］。目前，针对HPH的除了少数药物（如羧基麦芽糖铁）进入临床试验阶段外，大多数药物仍处于临床前研究阶段。因此，有必要结合HPH的发病机制和病理特点研发具有针对性的抗HPH药物，如上调PASMCs的K+通道活性不仅能舒张血管，还能抑制低氧诱导的PASMCs过度增殖，从而改善HPVR。部分研究亦认为，靶向上调肺血管
K+通道活性可能是HPH的新策略［28］。
3.1与K+通道相关的化学药物
随着对抗PH药物作用机制研究的深入，有些药物除了通过已知靶点舒张血管PH外，还能通过调控血管平滑肌细胞K+通道发挥抗HPH的效应。
3.1.1PGI2类似物和PGI2受体激动剂
临床上通常通过补充该类药物恢复PGI2和TXA2之间的动态平衡，从而达到舒张血管，PH的目的。
研究发现，曲前列尼尔和贝前列素钠除了与PGI2受体结合舒张血管外，还能促进HPH大鼠PASMCs中Kv1.2、Kv1.5、Kv2.1和TASK1等K+通道亚型开放，通过抑制PASMCs异常增殖，从而改善HPH大鼠的HPVR和右心室肥厚［29-30］。曲前列尼尔通常用于心功能Ⅱ—Ⅳ级的PH患者，联合波生坦能够有效改善PH危重患者的心功能，提高患者运动能力。3.1.2sGC激活剂
利奥西呱是首个在国内上市使用的sGC激活剂，是慢性血栓栓塞性PH和动脉性PH双适应证的靶向药物。研究显示利奥西呱能通过激活PASMCs的Kv7，引起PASMCs膜电位超极化，从而舒张肺血管并降低肺动脉压力，Kv7可能是HPH药物有开发前景的一个靶点［31］。由于Kv7广泛分布于机体多种组织中，开放Kv7的药物可引起肝损伤、全身性低血压及尿潴留等不良反应。雷地加滨和氟吡汀为泛Kv7开放剂，因不良反应较多已撤出市场，而NS15370、PF-05020182、吡啶硫酮锌、ICA-027243、苯胺ML213和NH29等小分子化合物对Kv7亚基选择性更高［32］。这些化合物目前还处于临床前研究阶段，有望成为开放Kv7的候选药物。吸入给药在一定程度上能避免全身不良反应，为药物选择性靶向肺部提供了参考。Rashid等［33］研究显示，过氧化物酶体增殖物受体-γ激动剂西地那非和罗格列酮采用联合吸入给药方式能有效改善HPH大鼠肺血流动力学指标及HPVR。3.1.3新型K ATP开放剂
埃他卡林是我国具有自主知识产权的新型K ATP开放剂，通过活化血管平滑肌细胞K ATP而舒张血管，可用于轻、中度原发性高血压。He等［34］研究显示，埃他卡林可激活肺动脉内皮细胞K ATP，通过增强Akt/内皮型一氧化氮合酶活性，促进NO合成而舒张血管；埃他卡林还能抑制因缺氧而异常增殖的
PASMCs，通过改善HPVR而发挥抗HPH的作用。
临床上用于其他类型PH的一些药物，除了通过已知靶点舒张血管降低肺动脉压力外，还具有开放血管平滑肌K+通道的药理活性，在舒张血管的同时抑制PASMCs的异常增殖而改善肺血管重构。部分药物因对肺血管选择性低而易引起较多不良反应，因此研究对肺血管选择性更高的K+通道开放剂是今后开发抗HPH药物的主要方向。
3.2与K+通道相关的天然产物
天然产物及其衍生物历来是药物研发的重要来源。天
然产物具有生理活性多样、靶向多条信号通路的特性，对多因素所致的难治性疾病具有一定的潜力，部分研究证实其可通过调控血管平滑肌K+通道发挥抗HPH的作用。
3.2.1生物碱类化合物
生物碱是一类含氮的碱性有机化合物，具有广泛的生物活性，是许多中草药的有效成分。常山多用于各型疟疾，其药理作用与其中喹唑啉酮类生物碱常山酮有关。新近研究表明，常山有效成分之一常山酮能降低高原PH大鼠肺动脉压并减轻HPVR和右心室肥厚［35］。Jain等［36］研究发现，常山酮能激活HPH大鼠PASMCs中的Kv，诱导肺血管舒张；常山酮通过下调磷脂酰肌醇3-激酶（phosphoinositide3-
kinase，PI3K）/Akt/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）通路活性，抑制PASMCs的过度增殖而改善HPVR。血根碱是分布于博落回、血根草等植物中的一种苯并菲啶类生物碱。Fan等［37］研究显示，血根碱能抑制HPH大鼠survivin和HIF-1α蛋白的表达水平，通过上调PASMCs的Kv活性，在抑制PASMCs增殖的同时促进PASMCs凋亡，最终改善HPH大鼠HPVR。
3.2.2黄酮类化合物
黄酮类化合物是一类广泛存在于植物中的植物次生代谢产物。多种黄酮类化合物可与血管平滑肌细胞K+通道结合而发挥血管舒张效应，在临床上用于冠心病、高血压等心脑血管疾病的预防及辅助［38］。黄芩苷通过激活血管平滑肌细胞K ATP而诱导血管舒张［39］。木犀草素可增强血管平滑肌细胞Kv、Kir活性，从而诱导血管舒张［40］。芹菜素通过抑制HPH大鼠HIF-1α的产生，从而上调Kv1.5的活性，Kv1.5在舒张血管的同时通过促进PASMCs凋亡而改善HPVR［8］。黄酮类化合物通过上调肺血管K+通道活性而改善HPVR的药理特点符合临床上对于HPH的需求，也为研发针对HPH的药物提供了新的思路。然而，天然黄酮类化合物在生物体内的吸收利用度较低，提高天然黄酮类化合物的生物利用度，阐明其抗HPH的作用机制，将是研发针对HPH药物的一项重点工作。
3.2.3醌类化合物
醌类化合物是一类具有醌式结构的化学成分，是许多天然植物药的有效成分。从植物丹参中分离的醌类
化合物丹参酮ⅡA磺酸钠主要用于冠心病、脑梗死及PH。新近研究表明，丹参酮ⅡA磺酸钠可通过上调HPH大鼠PASMC S中Kv1.5、Kv2.1活性，恢复Kv电流，促进低氧诱导的PASMCs凋亡而改善HPVR［41］。
4总结与展望
HPH是一种严重影响高原居民健康的慢性高原病，PASMCs的K+通道是HPH病理改变进程中的关键调控靶点，可通过维持膜电位调节血管张力，调控细胞增殖和凋亡的再平衡发挥干预HPH的作用。靶向K+通道的新型化学药物和天然产物有望成为针对HPH的药物，尤其是植物来源的天然产物，因其多靶点的生物效应将为防治HPH的新药研发输注动力。虽然K+通道在HPH中作用的研究取得了较大的进展，但K+通道与其上游调控靶点间的关系还不清楚，K+通道引发HPH的机制和信号通路仍有待进一步研究。
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（2022-11-07收稿2023-03-12修回）
（本文编辑陆荣展）
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