《自然·神经科学》：大反转！40...
事情变得有点扑朔迷离了！
大家还记得蔡立慧老师的40Hz黑科技吗？在阿尔茨海默病（AD）新药屡战屡败的当下，这种无创安全且效果看似超强的新疗法说是炙手可热也不为过（简单来说就是阅读量可以十万加！）
不过，今天《自然·神经科学》发表的一篇新论文无疑是给这项技术抛头一盆冷水。竟然！这篇论文的结果显示，40Hz光并不能诱导两种AD模式小鼠脑内的γ波，也无法清除小鼠脑内的β淀粉样蛋白（Aβ）！
猪年顺口溜论文题图
想要复习蔡老师研究的可以选看以下几篇文章↓
2期临床研究初步数据：阿尔茨海默病重大突破！MIT神经科学大牛的无创黑科技2期临床数据公布，6个月显著延缓认知功能下降83% | 临床大发现
2016年《自然》关键论文：MIT神经学大牛关于阿尔茨海默病的超级颠覆研究，简直简直简直逆天了丨奇点猛科技
2019年《细胞》40Hz声刺激同样有效：《细胞》：膜拜大神！MIT大牛再发阿尔茨海默病颠覆性研究成果，40赫兹的声音可消除AD小鼠大脑β淀粉样蛋白，改善认知丨科学大发现
底层机制论文：《细胞》子刊：再拜大牛！MIT蔡教授团队发现40赫兹LED阿尔茨海默病机制，全球首个临床研究已经开展丨科学大发现
总之，从目前的披露的信息来看，40Hz声光刺激，真的是很有前途的一种新疗法！
但如果深入研究光刺激与大脑活动就会发现，实际上多少频率的光能引起怎样的大脑活动在过去的论文中并不统一。
那么实际情况究竟如何呢？
研究者们选择了APP/PS1和5xFAD两种AD常用小鼠模型，在不同病理阶段共计6组小鼠中测试了1小时40Hz光刺激的效果。对照组小鼠不给光照或接受持续光照。光钎
测量视觉皮层（V1）和海马体等新皮层脑区中Aβ沉积结果显示，虽然实验组小鼠数据平均值较小，但是与对照组并未实现统计学上的显著差异。
40Hz光刺激未能影响Aβ沉积
实验组与对照组小鼠脑内的斑块沉积
研究者分析了其中几组小鼠的小胶质细胞活动，发现也不存在显著变化。比较光刺激前后小胶质细胞的各种生理参数，都未能发现光刺激的影响。
但是值得注意的是，单独分析每个小组就会发现，其中一组40Hz光刺激的确表现出了非常显著的效果，与蔡立慧团队2016年发表的论文中提供的数据相当。
研究者认为，这可能是受到Aβ斑块的高可变性影响。在不同的队列、年龄、性别以及转基因动物模型中都可以观察到，Aβ斑块负荷存在巨大的变异性，乃至同一组织结构中也会因时间先后存在不同。
可见第二组中40Hz光刺激效果显著
研究者还在7个月大的5xFAD小鼠中测试了长期40Hz光刺激的影响，每天暴露1小时、持续7天后，也未能观察到显著的变化。
美白去黄的化妆品此前蔡立慧团队给出的机制认为，40Hz光刺激通过刺激视觉皮层、海马体等关键脑区的γ波起效。遗憾的是，在本次研究中，研究者们并未观察到40Hz能激活这二者的神经元产生γ波。
实际上，仅有少数细胞能够相应40Hz光刺激产生一定的变化。
视觉皮层（V1），海马区CA1，内嗅皮层（EC）中仅有少数神经元响应40Hz光刺激
40Hz光刺激前后大脑成像
炸茄盒的家常做法Aβ（绿），小胶质细胞（红）
此外，小鼠对40Hz光刺激显然说不上爱。研究者发现，小鼠对40Hz光刺激环境产生了明显的回避和厌恶，这可能与光刺激导致的海马体中胆碱能受体活性升高有关。
吕蒙之死与蔡立慧团队截然相反的实验结果让事情有点看不清走向了。不过奇点糕乐观地稍微想了想，看起来40Hz并非一个能够普遍有效的方法，但是目前来看它至少也没啥坏处，而且造价也不会太贵，如果有机会尝试一下，万一有效，也算赚了……
很想看看诸位神经科学大佬们如何评价这项研究结果，尤其想看蔡老师有啥说法（以及你的三期怎么迟迟没有消息），如果近期有精彩评论咱们后续再聊！
参考资料：
[1]Soula, M., Martín-Ávila, A., Zhang, Y. et al. Forty-hertz light stimulation does not entrain native gamma oscillations in Alzheimer’s disease model mice. Nat Neurosci (2023). /10.1038/s41593-023-01270-2
本文作者丨代丝雨
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