27 Journal of China Prescription Drug Vol.19 No.3·药事管理·
1 MAH制度实施基础
2015年，《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》[1]、《全国人民代表大会常务委员会关于授权国务院在部分地方开展药品上市许可持有人制度试点和有关问题的决定》[2]发布后，自2015年11月5日～2018年11月4日，MAH制度试点工作正式授权在10个省、直辖市实施。
2016年6月，《关于印发药品上市许可持有人制度试点方案的通知》发布，明确了试点内容、试点药品范围、申请人和持有人条件、受托单位需具备能力、双方应承担的责任和义务等内容[3]。随后国家药品监督管理局（后简称NMPA）发布了《关于做好药品上市许可持有人制度试点有关工作的通知》，为了使业界更好理解MAH制度试点政策，推动MAH试点工作开展，先后以问答形式发布了3个《＜药品上市许可持有人制度试点方案＞政策解读》信息。
2017年8月，NMPA发布《关于推进药品上市许可持有人制度试点工作有关事项的通知》，要求落实持有人法律责任，为MAH制度试点进行了细致化要求[4]。为了给全国范围内推行药品MAH制度积累经验，2018年10月，《关于延长授权国务院在部分地方开展药品上市许可持有人制度试点期限的决定》发布，MAH制度试点工作延长至2019年11月4日结束[5]。
2019年8月，新修订的《药品管理法》发布，于2019年12月1日开始施行[6]，我国进入了全面实施MAH制度的时代。为期4年的试点经验，为全面实施MAH制度奠定了一定的基础，但任何一个制度的改革势必会面临新的挑战，遇到新的问题，MAH制度的颁布与实施将对我国制药行业带来较大变化、产生较大影响，MAH制度的实施理论上能够达到预期改革的目的，但在实施过程尤其是早期阶段实施过程中肯定会存在一些问题。
2 MAH制度实施风险
通过文献研究法，在我国学者研究的基础上，结合我国药品上市许可持有人制度的实施基础，本文深度剖析MAH制度的全面实施过程中可能存在的风险来源。
2.1 现有监管环境与MAH制度实践的矛盾产生的风险
我国药品监管分为三级管理，NMPA主管全国药品监督管理工作、省级局负责本行政区域内的药品监督管理工作、市县级药监部门负责本行政区域内的药品监督管理工作[6]。由于各省医药发展水平不同，各省局监管能力和资源不平衡，可能为MAH制度全面实施带来一定挑战，主要体现在以下方面：MAH制度全面实施，允许MAH委托生产和销售药品，会出现MAH和受托方不在同一个行政区域的情况，将涉及到跨省监管。因此，跨省监管协作机制是否完善对于推动MAH制度顺利实施至关重要。
上市后的变更按照三级管理，即重大变更报补充申请经批准后方可实施、中等变更报MAH所在地药监局备案后方可实施、微小变更向MAH所在地药监局提交年度报告[7]。上市后变更技术指南不可能面面俱到，不同省局的审评和监管能力不同、是否愿意担责的意愿不同，可能会出现同一个类型的变更，某些省局可以接受作为中等变更，而某些省局可能认为是重大变更需要报国家药品监督管理局药品审评中心审批。
2.2 相关方对MAH制度认识有限性产生风险
2.2.1 MAH对其责任和义务认识有限性产生风险
① MAH制度下委托生产存在风险
在MAH制度下，与实施MAH之前存在的生产企业委托生产情形相比，出现了研发机构的MAH委托生产情况，主要体现在委托方主体的变化、委托方能力的变化、衔接阶段的变化[8]，研发机构成为MAH后对于商业化生产、GMP管理等方面经验的缺乏，使得研发机构处于弱势地位，在签署的委托协议和质量协议中可能会对MAH及产品质量产生隐患。
②MAH制度下药物警戒制度存在风险
2001年修订的《药品管理法》规定“国家实行药品不良反应报告制度”，标志着我国正式开始不良反应
道路监测工作[9]。2019年新修订的《药品管理法》中提到要建立药物警戒制度，对药品不良反应及其他与用药有关的有害反应进行监测、识别、评估和控制的有关规定。对于生产企业的MAH来说，如何在现有不良反应报告体系的基础上完善药物警戒体系是个挑战；对于研发机构的MAH来说之前没有不良反应报告体系的基础，从零开始建立药物警戒更是巨大的挑战[10]。
2.2.2 监管机构对MAH制度认识有限性产生风险
① MAH制度下委托生产管理存在风险
2020年3月，随着新修订的《药品生产监督管理办法》、《药品注册管理管理办法》、《关于实施新修订＜药品生产监督管理办法＞有关事项的公告》的发布，对于新申请上市许可的MAH 委托生产，后续申请、审评审批流程比较清晰，但对于新修订《药品管理法》实施之前，已取得《药品生产许可证》的MAH委托生产制剂的，按照《生产办法》有关变更生产地址或者生产范围的规定办理[11]，这种情形下除涉及到委托生产，还涉及到生产场地的变更，是否还需走注册程序，提交补充申请或备案后才可以？对于这点，目前不是很明确。
②MAH制度下上市许可转让管理存在风险
新版《药品管理法》发布后，其中明确规定药品的上市许可允许转让，需要经过国家药品管理部门的
批准。新发布的《药品注册管理办法》，笼统地规定持有人转让上市许可需要提交补充申请，批准后实施。MAH制度下的上市许可转让存在多种情
探究我国药品上市许可持有人制度实施风险及完善建议
张蕴1，陈霄宇2，金鑫3＊
（1健康元药业集团股份有限公司，广东深圳 518057；2珠海鸿松医药科技有限公司，广东珠海 519015；
3丽珠医药集团股份有限公司，广东珠海 519090）
【摘要】目的 探究我国药品上市许可持有人制度（后简称“MAH制度”）实施过程中存在风险因素，提出完善建议。方法 通过文献研究法，检索我国MAH相关法规要求及文献，结合个人在企业进行MAH项目管理工作经验，归纳演绎出MAH制度实施过程中可能存在风险，提出相应完善建议。结果与结论 我国MAH制度全面实施的风险分别是我国现有监管环境与MAH制度之间的矛盾和MAH制度中的相关方对MAH制度认识的有限性。针对这些风险，结合我国实际情况，从规避监管风险和MAH承担责任风险方面对我国监管机构完善MAH制度相关配套措施提出了建议。
【关键词】MAH制度；实施风险；完善建议
＊通信作者：金鑫，Email：****************
28中国处方药 第19卷 第3期·药事管理·
况，但监管机构目前尚未逐一明确具体程序和资料要求，申请人或持有人无法操作。
③ MAH保险责任及药害赔偿存在风险
MAH制度要求持有人提供证明其产品质量责任承担能力的相关文件，包括与担保人签署的担保协议或与保险公司签署的保险合同等。但已出台法规并未对担保/保险范围及额度、担保人和承保人/保险公司资质条件等进行明确规定[12]。虽然《药品上市许可持有人检查要点（征求意见稿）》要求检查持有人药品侵权责任的商业保险购买情况和持有人对应药品侵权责任担保情况[13]，这只是形式上确保MAH购买商业保险，却无法评价和审查MAH赔偿能力。
3 MAH制度完善建议
3.1 解决来源于现有监管环境与MAH制度之间矛盾风险
①完善跨省监管机制，加强跨省协作，规避跨省监管风险
各省局应认真研究，积极探索，结合本行政区域内医药企业发展水平和本身药品监管能力，积极加强药品监管区域协作体系建设，例如：2018年，组织召开的“江浙沪药品上市许可持有人制度跨省延伸监管协作专题研讨会”，确定合作范围为药品GMP认证检查、委托生产现场检查和对MAH跨省委托开展的延伸检查。通过此次会议，对深入推进长三角地区生物医药产业高质量集发展具有重要意义[14]。MAH全面实施后，江浙沪这种监管协作管理模式可以在全国范围内积极推广，加强各省之间监管协作。
②提升省局监管能力，切实履行职责，规避省局监管不作为风险
各省局应加强审评人员的能力培养，比如：派人去CDE协助审评仿制药和补充申请，积累丰富经验；也可在跨省协作基础上，探讨合作机制，比如：MAH所在省局力量薄弱的情况下，可通过省局之间的协作，委托审评力量较强省局对备案、年报资料进行技术把关。在委托生产中，鼓励各省局勇于承担、积极作为，支持本行政区域内MAH进行委托生产或生产企业承担受托服务，对于依法行政不到位省局和个人进行严惩。
3.2完善配套政策，解决来源于相关方对制度理解有限性风险
①进一步细化MAH要求，规避MAH资质风险
《关于实施新修订＜药品生产监督管理办法＞有关事项的公告》规定了各类MAH申请生产许可证的资料要求，对MAH 的机构和人员、生产和质量文件、上市放行规程进行了规定，这些要求可以保证MAH具备质量管理能力。在MAH履行GMP 要求方面，可以借鉴EMA发布GMP和MAH的思考性文件，以确保MAH充分理解GMP相关要求[15]。此外，为确保MAH具有风险管理、责任赔偿能力，建议尽快发布实施《药品上市许可持有人检查工作程序》、《药品上市许可持有人检查要点》文件，明确相关要求，加强政策解读和培训，帮助申请人和MAH理解相关要求，做好相关工作。
②进一步完善药物警戒制度，规避药品安全性的风险
对于生产企业作为MAH，应在原有不良反应报告体系的基础上，持续完善药物警戒体系；对于没有任何基础的研发机构，要根据自身条件，确定是自己建立药物警戒体系，还是委托第三方开展药物警戒工作，并制定相应工作计划，确保能够满足法规要求。建议国家药品不良反应监测中心和行业协会加大对申请人及相关方的培训和指导力度，提升行业对药物警戒相关要求的理解力和执行水平；也可由协会牵头，在其网站发布药物警戒CRO的信息，方便申请人和MAH获得信息，寻受托方。
③完善委托生产相关法规和指南，规避委托生产的风险
倒卖文物罪2020年3月，NMPA发布《药品委托生产质量协议指南》和《药品委托生产质量协议参考模板》征求意见稿，建议尽快发布实施，加强政策解读和培训，帮助企业理解和执行，并根据执行中出现的问题，
不断修订完善。对于MAH和受托生产企业位于不同省市时，会涉及双方所在地省局，应保证两地执行药品生产质量管理规范标准尺度一致。药品监督管理部门应尽快明确取得《药品生产许可证》的MAH委托生产制剂的，在按照有关变更生产地址或者生产范围的规定办理之外，是否还需按照生产场地变更进行研究，根据研究结果和将来落地上市后变更有关技术要求提交补充申请或备案。
④完善上市许可转让的相关法规和指南，规避制度影响产业发展的风险
对于不涉及到生产场地变更等需要技术审评的上市许可转让，应简化流程，转让和受让双方签署标的品种的转让协议，提交申报资料，报受让方所在地省局批准即可。对于涉及到生产场地变更等需要技术审评的上市许可转让，分两步走，第一步先在进行技术转移和对比研究的同时先变更MAH；第二步是由新MAH向CDE提交生产场地变更补充申请或向所在地省局备案，具体程序取决于该变更的风险，具体技术要求可以在生产场地变更的技术要求中明确。
⑤完善赔偿相关制度，规避药害赔偿风险
实行强制责任保险，对患者、MAH、保险公司和政府都是利大于弊。尽管各利益相关方都能够认识到实行强制责任保险的意义，但是这涉及到MAH、生产商、销售商、保险公司、患者等多个相关方，需要多个领域专家学者和利益方公共探讨。建议国务院牵头，组织各相关部委，成立专业小组，研究和制定我国药品责任保险相关制度。建议我国建立药害救济、赔偿联动机制，旨在及时补偿药害带来伤
害，切实保障患者权益。
利用文献研究法，结合我国实际情况和MAH制度现有政策，认为我国MAH制度的全面实施风险分别是我国现有监管环境与MAH制度之间的矛盾和MAH制度中的相关方对MAH 制度认识有限性。针对这些风险，结合我国实际情况，从规避监管风险和MAH承担责任风险两个方面对我国监管机构完善MAH制度相关配套措施提出了建议，希望为我国监管机构提供参考。
参考文献
[1] 国务院. 国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见 [EB/OL]. （2015-8-18）.[2020-08-18] http：//v/WS01/ CL0056/126821.html.
[2] 全国人民代表大会常务委员会关于授权国务院在部分地方开展药品上市许可持有人制度试点和有关问题的决定 [EB/OL]. （2015-11-05）.[2020-08-18] http：//v/WS04/CL2093/229254.html.
[3] 国务院.国务院办公厅关于印发药品上市许可持有人制度试点方案的通知 [EB/OL]. （2016-06-06）.[2020-08-18] http：//v/ zhengce/content/2016-06/06/content_5079954.html.
[4] 国家药品监督管理局.总局关于推进药品上市许可持有人制度试点工作有关事项的通知 [EB/OL]. （
2017-08-21）.[2020-08-18] https：//v/xxgk/fgwj/gzwj/gzwjyp/20170821153401225.html.
[5] 全国人民代表大会常务委员会关于延长授权国务院在部分地方开展药品上市许可持有人制度试点期限的决定 [EB/OL]. （2018-10-27）.[2020-08-18] http：//v/xinwen/2018-10/27/content_5334906. html.
29 Journal of China Prescription Drug Vol.19 No.3·实验研究·
板蓝根颗粒是国家基本药物[1]，其主要的成分为板蓝根，它是十字花科植物菘蓝的干燥根[2]，其他的辅料一般为蔗糖、糊精。它是我国常见的中成药，二年生的草本，高50～100 cm左右，通常是在秋季进行采收。它具有清热、解毒、辟疫、杀虫的功效，而且还能凉血，预防感冒，其中（R，S）-告依春是抗病毒的有效成分之一[3-5]。对于各种因素引起的喉咙肿痛，或者是扁桃体发炎以及咽喉炎等疾病，都可以口服板蓝根颗粒进行调理[6]。本次实验选取了14种不同批号的板蓝根颗粒进行研究，以期为板蓝根颗粒中（R，S）-告依春的含量测定及质量控制提供数据和方法的验证。
1 仪器与材料
1.1 仪器
RIGOLL-3000高效液相谱仪；BSA224S-CW型号的电子天平（万分之一）；AP-O1P型超声波清洗器。
1.2 试药试剂
不同批号板蓝根颗粒（批号分别为E19A005，180305，190301，190225，1903045，190301， 190510，181023，180607，190221，1811055，8302B38，190135，20190417），（R，S）-告依春对照品（批号：GYC20200112），甲醇（谱纯），水（超纯水），其他试剂均为分析纯。
2 方法与结果
2.1 谱条件
谱柱：Compass C18（250 mm×4.6 mm，5 μm），流动相：甲醇-0.02%磷酸水（20∶80），检测波长为245 nm，流速为1.0 ml/min，柱温：30℃[6]。
2.2 溶液的制备
2.2.1 对照品贮备液
取（R，S）-告依春对照品14.9 mg置100 ml容量瓶中，加甲醇稀释至刻度作为对照品贮备液。
2.2.2 对照品溶液怎么下腰
HPLC法测定板蓝根颗粒中（R，S）-告依春的含量
陈磊，陈建萍，刘雪梅，吴芝园＊
高晓松酒驾道歉信（苏州卫生职业技术学院，江苏苏州 215009）
【摘要】目的 建立板蓝根颗粒中（R，S）-告依春的含量测定方法。方法 采用谱柱为Compass C
属龙和属牛18
（250 mm×4.6 mm，5 μm），流动相为甲醇-0.02%磷酸水（20∶80），检测波长为245 nm，流速为1.0 ml/min，其柱温为30℃，进样量为10 μl。结果 （R，S）-告依春的浓度在0.298 μg～14.9 μg范围内，线性关系良好（r＝0.998 4），其平均加样回收率为108.43%，RSD为2.22%（n＝6）。不同企业所生产的板蓝根颗粒中（R，S）-告依春含量差异较大，因此对板蓝根颗粒的质量控制大势所趋。结论 本法准确，简便，可以应用于板蓝根颗粒中（R，S）-告依春的含量测定，对板蓝根颗粒进行质量评价。
【关键词】板蓝根颗粒；（R，S）-告依春；HPLC；含量测定
Determination of （R，S）- goitrin in Banlangen Granules by HPLC CHEN Lei， CHEN Jian-ping， LIU Xue-mei，et al.Suzhou Vocational and Technical College of Health， Suzhou 215009，China.
【Abstract】Objective To establish a method for the determination of （R， S）-goitrin in Banlangen Granules.Methods Compass C18 （250 mm× 4.6 mm，5 μm）was used as the chromatographic column. The mobile phase was methanol-0.02% phosphoric acid water （20∶80）. The detection wavelength was 245 nm and the flow rate was 1.0 ml/min. The column temperature was 30℃， the injection volume was 10 μl. Results（R， S）- goitrin concentration was in the range. The linear relationship was good （r＝0.998 4）. The average recovery was 108.43%，RSD was 2.22% （n＝6）.The content of （R， S）- goitrin in the Radix Isatidis granules produced by different enterprises varies greatly， so the quality control of Radix Isatidis granules tends to be the general trend.Conclusion This method is accurate and simple， and can be applied to the determination of content of （R， S） -goitrin in Banlangen Granules and the quality evaluation of Banlangen Granules.
【Key words】Banlangen granules；（R， S）- goitrin； HPLC； Content determination
基金项目：江苏省大学生创新创业训练计划
（201912688024Y）；
苏州卫生职业技术学院院级课题
（szwzy201805）
＊通信作者：吴芝园，Email：***************
[6] 国务院. 中华人民共和国药品管理法 [EB/OL]. （2019-08-27）. [2020-08-18] http：//v/WS04/CL2076/357712.html.
[7] 国家市场监督管理总局.药品注册管理办法 [EB/OL]. （2020-03-30）.[2020-08-18] http：//v/nsjg/fgs/202003/t20200330_313670. html.
[8] 戴伟，王雪薇，杨璐瑶，等.我国实施血液制品上市许可持有人制度的挑战及建议[J].中国新药杂志，2018，27（21）：2505-2510.
[9] 王丹，董铎.药品上市许可持有人直接报告不良反应制度探讨[J].中国药物警戒，2018，15（11）：648-651.
[10] 曹璐娟，李馨龄，田春华，等.我国药品上市许可持有人开展上市后药品不良反应报告的现状及思考[J].中国药物警戒，2018，15（11）：658-662.
[11] 国家市场监督管理总局.药品生产监督管理办法 [EB/OL]. （2020-03-30）.[2020-08-18] http：//v/nsjg/fgs/202003/t20200330_313672.html.
[12] 邹宜諠，，柳鹏程，等.德国和日本药品上市许可持有人制度下的药品损害事件风险管理研究[J].中国药事，2018，32（3）：362-366.
[13] 国家药品监督管理局.国家药监局综合司公开征求《药品上市许可持有人检查工作程序（征求意见稿）》《药品上市许可持有人检查要点（征求意见稿）》意见 [EB/OL]. （2020-03-02）.[2020-08-18] https：// v/xxgk/zhqyj/zhqyjyp/20200302155401756.html.
[14]国家药品监督管理局.江浙沪加强药品上市许可持有人制度跨省延伸监管协作 [EB/OL]. （2018-06-07）.[2020-08-18] https：//www. v/xxgk/dfdt/20180607144759770.html.
歌剧魅影观后感[15] 汤涵，魏靖哲，蒋蓉.欧盟药品上市许可持有人制度下药品共用生产设施风险管理研究及对我国的借鉴[J].中国医药工业杂志，2019，50（2）：233-236.
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