《药品注册管理办法》热点问题专家答疑
热点问题专家答疑（一）
沈阳药科大学药品监管科学研究院常务副院长、博士生导师  杨悦
Q1现在原辅包登记，是在IND申请前就要登记吗？
答：没有要求在IND前就要登记。但在制剂审评时对原辅包进行关联审评。根据注册办法第四十一条，原辅包登记应该是在提交上市申请之前完成，或者按照第四十二条与制剂上市申请一并申报。第四十一条 药品审评中心在审评药品制剂注册申请时，对药品制剂选用的化学原料药、辅料及直接接触药品的包装材料和容器进行关联审评。化学原料药、辅料及直接接触药品的包装材料和容器生产企业应当按照关联审评审批制度要求，在化学原料药、辅料及直接接触药品的包装材料和容器登记平台登记产品信息和研究资料。药品审评中心向社会公示登记号、产品名称、企业名称、生产地址等基本信息，供药品制剂注册申请人选择。第四十二条 药品制剂申请人提出药品注册申请，可以直接选用已登记的化学原料药、辅料及直接接触药品的包装材料和容器；选用未登记的化学原料药、辅料及直接接触药品的包装材料和容器的，相关研究资料应当随药品制剂注册申请一并申报。
Q2临床试验核查现在并到研制现场核查中了吗？请讲解一下对临床试验核查的要求和考虑。
答：临床试验核查属于注册核查的范围，依据是注册办法第四十五条、四十六条。临床试验检查的对象一般是临床试验机构，检查要求关注点是资料的真实性、合规性、可靠性等，必须时对其他受托机构开展延伸检查，例如CRO等。临床试验不一定都要核查，根据第四十六条，CDE根据药物创新程度、药物研究机构既往接受核查情况等，基于风险决定是否开展药品注册研制现场核查。第四十五条 药品注册核查，是指为核实申报资料的真实性、一致性以及药品上市商业化生产条件，检查药品研制的合规性、数据可靠性等，对研制现场和生产现场开展的核查活动，以及必要时对药品注册申请所涉及的化学原料药、辅料及直接接触药品的包装材料和容器生产企业、供应商或者其他受托机构开展的延伸检查活动。药品注册核查启动的原则、程序、时限和要求，由药品审评中心制定公布；药品注册核查实施的原则、程序、时限和要求，由药品核查中心制定公布。第四十六条 药品审评中心根据药物创新程度、药物研究机构既往接受核查情况等，基于风险决定是否开展药品注册研制现场核查。
Q3原料药再注册还是属于省级局事项吗？
答：原料药不需要再注册。目前，原料药登记后会收到化学原料药批准通知书，没有再注册要求。
Q4所有登记的原料药质量标准需要按药典格式准备吗？
答：格式要求请参见由原国家食品药品监督管理总局发布的关于发布化学药品新注册分类申报资料要求（试行）的通告（2016年 第80号）中化学药品新注册分类申报资料要求（试行）第3.2.S.4.1质量标准的部分进行准备。
Q5中药类原料药需要去关联审评审批平台登记吗？
答：不用。
Q6  7月1日之后所有需要发新证或换新证的生产药品,进口注册证号也全部使用国药准字号么？7月1日前发的证不会变是么？
答：按照注册办法第一百二十三条， 7月1日之后所有需要发新证或换新证的生产药品，生产药品批准文号格式为：国药准字H（Z、S）J＋四位年号＋四位顺序号。其中，
H代表化学药，Z代表中药，S代表生物制品。从注册办法发布至2020年7月1日前核发的生产药品注册证书应当按新的注册办法实施。因为《药品管理法》（2019年12月1日实施）第二十四条规定，在中国境内上市的药品，应当经国务院药品监督管理部门批准，取得药品注册证书，已经不再规定核发进口药品注册证和医药产品注册证。
Q7所有进口原料药都需要进行注册检验吗？
答：是的。
Q8如果申请人在受理前进行了提前注册检验，那在受理后要求进行生产现场检查，现场检查的三批动态样品还会要求进行注册检验吗？
答：生产现场检查是否需要进行注册检验取决于是否在现场检查中发现问题，不一定都需要再次检验。
Q9进口原料药没有药典标准的还需要准备药典格式质量标准吗？
答：格式要求请参见由原国家食品药品监督管理总局发布的关于发布化学药品新注册分类
申报资料要求（试行）的通告（2016年 第80号）中化学药品新注册分类申报资料要求（试行）第3.2.S.4.1质量标准的部分进行准备。
Q10已上市药品想更改用法用量，加上小儿用量减半，走什么程序？
根据注册办法第十一条规定，变更原药品注册批准证明文件及其附件所载明的事项或者内容的，申请人应当按照规定，参照相关技术指导原则，对药品变更进行充分研究和验证，充分评估变更可能对药品安全性、有效性和质量可控性的影响，按照变更程序提出补充申请、备案或者报告。原来有儿童适应症的增加小儿用量减半，应按照相关指南要求提交支持性证据和资料。原来没有儿童适应症和用法用量的，应当开展针对儿童的上市后研究，按照注册办法第二十七条提交临床试验补充申请。
热点问题专家答疑（二）
自然环境Q1问：中美共线产品同时申报是否需要在国内BE备案和临床试验登记？
答：是的。
Q2问：在国家药监局发布的《药品注册管理办法》解读里，对于场地变更需要按照《药品生产监督管理办法》第十六条进行。如果按照《药品生产监督管理办法》，那么就要求先做GMP符合性检查，省局批准后由省局报CDE更新注册证书。但我理解场地变更一般都属于比较大的变更，申请人需要交技术审评资料和样品检验的。这样的话，场地变更的整个流程到底是先报省局检查，还是同时报CDE技术审评？
答：《药品生产监督管理办法》中第十六条规定的是生产地址变更程序，原发证机关应当自收到企业变更申请之日起十五日内作出是否准予变更的决定。上述变更事项涉及药品注册证书及其附件载明内容的，由省、自治区、直辖市药品监督管理部门批准后，报国家药品监督管理局药品审评中心更新药品注册证书及其附件相关内容。
Q3问：临床试验问题处理不当怎么定性法律责任？比如出现数据库锁定后，对照数据库更改原始数据的情况，数据真实性存疑。
答：数据真实性存疑，申请人无法提供真实性证据的，最终定性为提交虚假数据、资料的，按照《药品管理法》第一百二十三条规定，提供虚假的证明、数据、资料、样品或者采取其他手段骗取临床试验许可、药品生产许可、药品经营许可、医疗机构制剂许可或者
药品注册等许可的，撤销相关许可，十年内不受理其相应申请，并处五十万元以上五百万元以下的；情节严重的，对法定代表人、主要负责人、直接负责的主管人员和其他责任人员，处二万元以上二十万元以下的，十年内禁止从事药品生产经营活动，并可以由公安机关处五日以上十五日以下的拘留。《药品注册管理办法》第一百一十二条规定，申请疫苗临床试验、注册提供虚假数据、资料、样品或者有其他欺骗行为的，按照《疫苗管理法》第八十一条进行处理。
Q4问：申请人有两家，一研发企业，一生产企业，是否均需取得生产许可证？
答：申请人目前仅允许一家。境内研发单位作为申请人的应当在提交药品上市申请前到所在地省局办理《药品生产许可证》。
Q5问：注册研制现场检查在IND阶段已经取消吗？仅在NDA阶段基于风险启动？
答：是的。参考《药品注册管理办法》热点问题专家答疑（一）中问题2的回答。
Q6问：MAH是否可以是两家企业？还是只能一家企业做为holder？
答：MAH只允许是一家符合持有人条件的企业。
智能家居厂商>田园诗词大全100首Q7问：对于疫苗研制企业，因为III期临床样品需要在生产场地制备，那么生产许可证需要在III期临床样品生产前完成，还是在NDA申请前完成？
答：依据国家药监局关于实施《药品注册管理办法》有关事宜的公告（2020年第46号），新《药品注册管理办法》实施后受理的上市许可申请，申请人应当在受理前（即NDA申请前）取得药品生产许可证。新《药品注册管理办法》实施前受理、实施后批准的上市许可申请，申请人应当在批准前取得药品生产许可证（药品生产企业作为申请人的，在药品上市许可申请受理时提供药品生产许可证）。
Q8问：原料药委托生产是如何理解，原料药的备案登记必须是生产企业吗？
答：《药品注册管理办法》进一步明确原辅包关联审评条款，原辅包登记是可选路径，并非必经路径。第四十一条规定，化学原料药、辅料及直接接触药品的包装材料和容器生产企业应当按照关联审评审批制度要求，在化学原料药、辅料及直接接触药品的包装材料和容器登记平台登记产品信息和研究资料。药品审评中心向社会公示登记号、产品名称、企业名称、生产地址等基本信息，供药品制剂注册申请人选择。同时，第四十二条规定，药品制剂申请人提出药品注册申请，可以直接选用已登记的化学原料药、辅料及直接接触药
品的包装材料和容器；选用未登记的化学原料药、辅料及直接接触药品的包装材料和容器的，相关研究资料应当随药品制剂注册申请一并申报。关于原料药能否委托生产也是业内关注的焦点，实际上，《药品生产监督管理办法》中规定是，经批准或者通过关联审评审批的原料药应当自行生产，不得再行委托他人生产。不能片面理解原料药不得委托生产，需要注意前提条件。由于《药品注册管理办法》中允许原料药前置登记，或者与制剂一同申报。对于创新药的上市许可持有人来说，与制剂一同申报是首选路径，应当按照第四十二条提交申报资料。但批准后原料药不能再行委托生产。如果批准上市后，原料药的实际生产企业发生变化的，应当按照原料药登记程序办理登记，可能涉及到制剂的关联变更。
Q9问：研制企业，此前未取得过产品注册批文，那么MAH需要在注册申请时一并提出申请吗？
答：境内的研制企业，拟成为上市许可持有人的，应当按照《药品生产监督管理办法》的规定办理《药品生产许可证》。依据国家药监局关于实施《药品注册管理办法》有关事宜的公告（2020年第46号），新修订《药品注册管理办法》实施后受理的上市许可申请，申请人应当在受理前（即NDA申请前）取得药品生产许可证。新修订《药品注册管理办法》
实施前受理、实施后批准的上市许可申请，申请人应当在批准前取得药品生产许可证（药品生产企业作为申请人的，在药品上市许可申请受理时提供药品生产许可证）。
热点问题专家答疑（三）
Q1问：进口原料药是代理商进行登记还是制剂使用厂家进行登记？
答：目前，仍按国家药监局关于进一步完善药品关联审评审批和监管工作有关事宜的公告（2019年第56号）执行。如果后续有新配套文件，再按新文件执行。
Q2问：新修订《药品管理法》实施前批准的原6类药品，是否申请人即为药品上市许可持有人？是否可以按照《药品上市许可持有人制度试点方案》的有关规定变更上市许可持有人并委托生产？
答：6类为已有国家标准的原料药及其制剂。无论几类药品，境内持有人的规定是统一的，与试点方案无必然联系。按照新修订《药品管理法》和新修订《药品注册管理办法》和有关实施公告执行。相关条款：新修订《药品管理法》第三十条。新修订《药品注册管理办法》第三条。国家药监局关于实施《药品注册管理办法》有关事宜的公告（2020年第46号）
规定：新修订《药品注册管理办法》实施后受理的药品上市许可申请，申请人应当在受理前取得相应的药品生产许可证；新《药品注册管理办法》实施前受理、实施后批准的药品上市许可申请，申请人应当在批准前取得相应的药品生产许可证（药品生产企业作为申请人的，在药品上市许可申请受理时提供药品生产许可证）。
Q3问：和制剂一起关联审评的辅料，如果辅料厂家未登记，和制剂联合申报时，辅料是否需要提供按照登记要求的全套研究资料？
鳟鱼五重奏>汽吊