药物Ⅱ、Ⅲ期临床试验现场核查及案例分析
药物Ⅱ、Ⅲ期临床试验现场核查及案例分析
四川大学华西医院
梁德荣
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前言
药物是人类与疾病作斗争的重要手段，但也是一把“双刃剑”。
保障人民安全，有效用药是药品监督管理部门、药品研制、生产、经营、使用单位的共同责任。
药品临床试验是保证上市药品安全、有效的关键环节。
近年药害事件不断，已造成公众信任危机，对临床研究机构及监管工作提出了更高、更严的九儿吉他谱
要求。
现场检查不仅是技术性、专业性工作，更是重要政治任务—为公众健康事业构筑可靠防线。
药物研究监管相关文件
《中华人民共和国药品管理法》
《中华人民共和国药品管理法实施条例》
《药品注册管理办法》
《药物非临床试验质量管理规范》
《药物临床试验质量管理规范》
《药品研究和申报注册违规处理办法》（试行）
《药品临床研究的若干规定》
《药品不良反应报告和监测管理办法》
《药品研究监督管理办法》
《药物研究机构备案》
《药物临床试验机构资格认定办法》试行
药物的临床试验，必须经过国家食品药品监督管理局批准，且必须执行《药品临床试验质量管理规范》。
药品监督管理部门应当对批准的临床试验进行监督检查。----《药品注册管理办法》第30条
药品监督管理部门、申办者可委托稽查人员对临床试验相关活动和文件进行系统性检查，以评价试验是否按照试验方案、标准操作规程以及相关法规要求进行，试验数据是否及时、真实、准确、完整的纪录~~
--GCP 第63条
我国一系列法律、法规、监管办法对药物临床试验的监督检查有明确规定。
国食药监安《2004》372号文件对开展药物临床研究专项监督检查提出要求。
国食药监注[2008]255号文件发布《药品注册现场核查管理规定》，包括药物临床试验现场核查要点。
…….,大量新药品种进入临床试验，一些药物临床研究未执行药物临床试验质量管理规范，甚至个别医疗机构存在未经批准擅自进行新药临床试验的违法行为。为加强药物临床研究的监督管理，规范药物临床研究行为，切实保护受试者的安全和权益。我局决定开展药物临床研究专项监督检查工作。
--国食药监安[2004]372号文
现场检查的目的
评估是否遵循法规，指导原则及SOP进行Ⅱ、Ⅲ期临床试验。
确定受试者权益和安全性是否获得保障。
确定临床试验资料的真实性。
促进临床试验更加规范。
现场检查原则
依法行政标准统一
严格检查程序规范
廉洁公正过程公开
内容全面方法得当
重点检查是否真实
姜无缺
共建检查和谐局面
现场检查类型（1）
1.按检查方式分类
定期/常规检查
有因检查
包括举报违规、严重违背GCP、同期承担过多项目或多个相同项目、入组率过高或过快、安全性或/和有效性结果异常、既往不良行为。。。。。。
现场检查类型（2）
1.按检查方式分类
飞行检查（涉嫌违规，不提前通知）
跟踪检查
2.按检查对象分类
机构/专业检查
研究项目/专项检查
检查要点
1.试验条件
承担临床试验机构及相关专业应具备相应资格。
具有《药物临床试验批件》及伦理委员会批件。
具有并遵循所制定的临床试验管理制度。
试验人员承担的相应工作，研究时间应与原始记录和申报资料
记载一致。
仪器、设备应与试验项目适应，其型号、性能、使用记录等应与申报资料一致。
2.试验记录
知情同意书应由受试者或其法定代理人签署，必要时可电话核实。
试验用药的接收和使用
A，质检报告、临床试验方案与总结报告，以及申请资料中试验用药批号应一致。
描写小猫外貌的一段话B，试验用药的接收，使用和回收应有记录及相关人员签名，接收，使用及剩余数量间的关系应对应一致。
C，试验用药的用法用量及使用总量应与用药原始记录及临床试验报告对应一致。
数据溯源
A，CRF与原始资料（原始病历，实验室检查，影像，ECG，Holter，胃肠镜等检查的原始记录，。。。。。。）以及申报资
料须对应一致。
B，原始资料中各种临床检查数据须能溯源，必要时应对临床检查部门（检验科、影像室、各种检查室等）进行核查。
C，临床试验总结报告中完成病例数与实际临床试验病例数
对应一致。
D，统计报告与临床试验总结报告须对应一致。
药动学与生物等效性试验的原始图谱溯源。
1）纸质图谱是否信息完整，并与数据库中电子图谱一致。
2）原始图谱及数据是否与总结报告对应一致。
3）进样（或采集）时间与试验时间、仪器使用时间是否对应一致。
4）图谱记录的测试样品编号与对应受试者标本编号记录是否对应一致。
3.委托研究
是否有委托证明材料，其所反映的委托单位，时间，项目及方案等是否与申报材料一致。
被委托单位出具的报告或图谱是否为加盖公章的原件。
可对被委托机构现场核查，已确证其研究条件和研究情况。
现场核查中须注意的几点区别
违规与不规范的区别
未作与不完整的区别
与不严谨的区别
组织与个人行为的区别大功告成的意思
存在主要问题
无SFDA批件或批件效期已过
无伦理委员会批件或先实施，后批准
知情同意书确实或签署存在问题
违背试验方案
无原始病历或原始病历中记录不全
检查结果不能溯源
试验用药接收，发放，回收数量不符或记录不全
同期承担过多项目或多个相同项目。
。。。。。。
存在问题1----无SFDA批件
例：艾滋病药物临床试验
美一药物公司和中国CDC联系在中国进行艾滋病药物临床试验，CDC同意在某医院进行。
该院IRB审批了试验方案，研究者于河南农村招募受试者，艾滋病人踊跃参加（有的受试者CD4≤50）。试验结束表明药物疗效欠佳，2例死亡（1例死于自杀，与药物无关）。
维权者认为是欺骗，研究者介绍了详细的知情同意过程，维权者未提出反驳，但维权者不服，并认为研究不合法。
经核查该临床试验未经SFDA批准，因此给予某医院警告。
分析:
药物临床试验是否需要SFDA批准？
SFDA注册与IRB审批的先后顺序？
IRB应否审科学性？
弱势体的保护？
。。。。。。
例：某创新药开发研究
某药物研究开发机构，开发某创新药，完成临床研究后，未经注册申请及SFDA审批，自行进行临床试验。
分析：
无SFDA批件
无伦理审批件
未经I期临床试验安全耐受性评价
普通话宣传标语
。。。。。。
存在问题2--伦理委员会
方案或修订案未经IRB/IEC批准或先实施，后批准七一建党节手抄报简单内容
受试者招募广告未经IRB/IEC批准