近年来，我国开展的与第三类医疗技术相关的⾮注册类临床研究数量不断增加，其中包括很多与细胞和基因技术有关的临床研究，研究领域涵盖⾃体⼲细胞和免疫细胞技术、基因技术、异基因⼲细胞移植技术、瘤苗技术[1]等，很多研究机构或医药企业通过开展上述⾮注册类临床试验，积累了较多与细胞或基因有关的研究数据和临床经验。随着各国监管部门对细胞和基因技术的认识不断加深，细胞和基因技术的监管思路逐渐清晰。细胞和基因产品在⽤于临床时需严格按照GMP标准进⾏⽣产管理、并应通过科学设计的临床试验验证有效性和安全性，已经成为世界主要国家监管部门的共识，因此，越来越多的国家将细胞和基因产品纳⼊药品管理体系。
在我国现⾏的《药品注册管理办法》中，将基因、体细胞及其制品列为⽤⽣物制品注册分类3；在2017年10⽉30⽇，国家⾷药总局发布《药品注册管理办法(修订稿)》(征求意见稿)中，也明确了细胞和基因产品可以按照药品申报上市。在我国现⾏对细胞和基因产品的监管模式下，很多细胞和基因产品在向药品监管部门提出临床试验申请（IND）时，已经以第三类医疗技术的⽅式开展了部分临床研究并积累了⼀定的临床研究数据，因此，在新药申报过程中如何充分的分析和利⽤这些数据，成为产业界和监管部门共同关注的重要问题，在本⽂中，我们以细胞产品为例，将从⼯艺稳定性、临床试验的合规性、试验数据质量等⾓度，讨论上述⾮注册类临床试验的研究数据在⽤于新药上市审评时应注意的问题，以期为规范和完善细胞产品的申报注册和管理模式提供参考。
1 我国⽬前正在进⾏的细胞临床试验的基本情况
截⾄⽬前，我国在美国NIH临床试验登记⽹站v上登记的与细胞有关的临床试验数量已经超过2300项，细胞产品的类型包括脐带⾎⼲细胞、间充质⼲细胞、树突状细胞、细胞因⼦诱导的杀伤细胞（CIK）、嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）、T细胞受体修饰的T细胞（TCR-T）等。2014年到2016年，我国每年细胞临床试验数量以超过30%的速度迅速增加，其中CAR-T细胞临床试验增长速度最为显著。从2012年我国⾸次在v上登记CAR-T细胞临床试验以来，我国每年新注册的CAR-T细胞临床试验以数倍的速度爆发式增加，⽬前我国在v上登记的CAR-T细胞临床试验超过120项，已经超过美国成为世界上CAR-T细胞临床试验注册数量最多的国家，其中约三分之⼀由医药企业作为发起⼈或合作者。
与美国⼤多数细胞临床试验在获得FDA的IND许可后才进⾏的情况不同，我国除⼲细胞相关的⾮注册临床研究向国家卫⽣计⽣委和⾷药监总局备案外，绝⼤多数细胞的临床研究仍是以第三类医疗技术的形式开展的⾮注册临床研究，在开展临床研究前并未向药品审评部门提交过IND申请。随着细胞产品研发的不断成熟以及产业化，以及我国对细胞产品监管政策的逐渐明确，很多企业或研究者希望在新药注册审评时利⽤这些临床试验数据，加快新药的审评速度。
2⾮注册类临床试验数据⽤于新药注册审评时应考虑的问题
2.1 ⽣产⼯艺稳定性
细胞产品的有效成分是⼈体的活细胞，其在临床研究中的安全性和有效性与细胞的质量密切相关。⽣产⼯艺操作步骤和参数有可能会影响到产品的质量，因此，稳定的⽣产⼯艺可以保证临床试验中使⽤的细胞产品的质量稳定性，从⽽确保临床试验结果的⼀致性，这也是⾮注册类临床试验结果⽤于药品注册申请的基本前提。
在⾮注册临床试验中，⼀些细胞产品的⽣产⼯艺尚不⼗分完善，发起⼈或研究者可能会根据临床试验中患者的有效性和安全性结果调整细胞产品的制备⼯艺，因此，在⼯艺调整后，产品质量可能发⽣改变，使得⾮注册临床试验数据的分析评价更加复杂。当⾮注册临床试验的研究数据拟⽤于新药申报审评时，申请⼈应明确试验中使⽤的细胞产品的⽣产⼯艺参数、产品质量情况等，评估影响产品疗效或安全性的关键因素，并在⼯艺变更后进⾏适当的可⽐性研究音响出租
2.1.1 ⼯艺参数和质量控制
明确产品的⼯艺参数和进⾏合理的质量控制是细胞产品⽤于注册临床试验的必要前提，由于细胞产品的⽣产原材料来源于患者本⼈或健康⼈体等，原材料的个体差异较⼤，可能会影响产品质量或特性的⼀致性。因此，需通过严格的⽣产⼯艺控制并根据产品特点制订合理的质量控制策略，才能使产品质量基本稳定，避免不同批次间产品质量的差异使临床试验的结果产⽣偏倚，从⽽保证临床试
验结果的可分析性。此外，明确不同阶段产品的⼯艺参数和质量情况，也有助于了解⾮注册临床试验中使⽤的细胞产品与申报IND产品的差异，从⽽⽤于分析⾮注册临床试验数据是否可以⽤于产品的注册申报或具有多⼤的参考意义。
皮肤发痒用什么药以嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）产品为例，⼯艺参数包括外周⾎细胞分离、细胞活化、病毒载体的制备和转导、细胞
以嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）产品为例，⼯艺参数包括外周⾎细胞分离、细胞活化、病毒载体的制备和转导、细胞扩增、制剂过程、低温运输等⽣产步骤；质量控制策略包括⽣产过程的质量控制、质量研究和放⾏质量检测等⽅⾯，研究或检测的项⽬包括外观颜⾊；CAR序列鉴定；安全性检测如细菌内毒素、⽆菌、⽀原体等；纯度检测如活细胞⽐例、转染效率、细胞活⼒等；杂质检测如磁珠残留、外源刺激因⼦；数量检测如总细胞数、活细胞数等；以及效⼒检测如细胞杀伤效⼒、IFN-γ等细胞因⼦分泌等。另外，⽣产⽤材料的来源和质量也会影响到产品的质量，需要研究者关注。
2.1.2质量可⽐性研究
如果拟作为药品进⾏申报的细胞产品与⾮注册临床试验过程中试验样品的⽣产⼯艺发⽣了变更，那么研究者应利⽤质量可⽐性研究评估⼯艺变更对产品质量的影响，并分析⼯艺变更前、后产品质量情况对⼈体安全性或有效性的影响，为⾮注册临床试验数据⽤于药品申报提供桥接证据。基于⼯艺变
更的类型和程度、研究⽅法的适⽤性或权威性、对产品的了解程度、可能产⽣的风险类型等因素的差异，可⽐性研究的⽅法可能也不尽相同。细胞产品的可⽐性研究可以参考“⼈⽤药品注册技术要求国际协调会议”（ICH）Q5E[2] 中的基本技术要求；考虑到细胞产品与传统⽣物制品质量属性⽅⾯的差异，质量可⽐性研究还需要具体问题具体分析。
2.2临床试验的合规性
为了保证药物临床试验的规范开展，根据我国《药品注册管理办法》[3]的规定，药物临床试验必须执⾏《药物临床试验质量管理规范》（GCP）。因此，当以医疗技术产品⾮注册临床研究结果⽤于⽀持药品评价时，需要有充分的证据证明⾮注册临床试验的伦理审查、知情同意、受试者保护、风险控制等过程是严格按照GCP的相关要求开展的，这将有利于临床试验过程中对受试者的保护并增加试验数据的可信性；反之，如果⾮注册临床试验未完全按照GCP的要求进⾏，⼀⽅⾯受试者的权益可能受到损害，另⼀⽅⾯，将试验数据作为药品审评的⽀持性证据时也存在较⼤的风险隐患。
2.2.1伦理审查和知情同意
根据我国GCP的相关规定，为了保障受试者的权益，药物临床试验开始前必须取得伦理委员会的批准及受试者的知情同意。因此，第三类医疗技术形式开展的⾮注册临床试验的发起⼈或研究者在将试验数据⽤于产品的申报注册时，应将伦理委员会对临床试验⽅案的审查批准和取得受试者知情同意的证
明⽂件作为优先提交的资料。
根据《世界医学⼤会赫尔⾟基宣⾔》的原则，受试者的权益和安全是药物临床试验考虑的⾸要因素，应⾼于对科学和社会获益的考虑。因此，在实际的⾮注册临床试验中，如果临床试验的发起⼈或研究者通过⾮法的⼿段或不符合医学伦理学的要求，在患者不完全知情的情况下在患者体内进⾏临床试验，即使临床试验证明了试验产品的临床疗效或安全性，临床试验数据能否⽤于药品的注册审评也值得商榷[4]。如果这种情况下取得的试验数据⽤作药品注册审评的⽀持性证据，可能形成不良的⽰范作⽤，在药物临床试验领域中产⽣劣币驱逐良币的影响，破坏伦理审查和知情同意在规范临床试验中的基⽯作⽤，不利于我国药物临床试验的整体良性发展。
2.2.2受试者保护
《赫尔⾟基宣⾔》中确⽴了临床试验的三项基本原则，即⾃愿原则、科学原则和获益风险平衡原则。1979年在《赫尔⾟基宣⾔》的基础上发表了《贝尔蒙报告》[5]，确⽴了三项受试者保护原则：尊重受试者、⾏善原则和正义原则。受试者应充分了解参与临床试验的风险并遵循完全⾃愿的原则参与临床试验，⽽且受试者权益在临床试验中必须得到充分保护。细胞产品是随着现代分⼦⽣物学和免疫学等理论的发展⽽出现的新型类⽣物制品，⽬前对这类产品的风险认知尚不充分，临床上已经有细胞因⼦风暴、神经毒性、脑⽔肿、肿瘤溶解综合征、脱靶毒性等严重不良反应甚⾄死亡病例的报道，因此，在临床试验中告知受试者参与临床试验的风险并保护受试者的安全性显得尤为重要。
在⾮注册临床试验的研究⽅案中，应根据试验产品可能的获益风险特征选择合适的研究对象，例如，如果受试者病情较轻或有可供选择的⽅法，参加临床试验时可接受的风险程度较低。在“魏则西事件”出现之前，很多以第三类医疗技术开展的有偿⾮注册临床试验违背受试者保护的基本原则，在招募受试者时未有效地对研究对象进⾏评估，甚⾄造成部分患者在没有明显获益的情况下承受不必要的风险。因此，如果⾮注册临床试验数据⽤于⽀持产品的注册审评，应⾸先确认临床试验的研究对象和⼊排标准符合药品注册相关法律法规和指导原则的要求。另⼀⽅⾯，受试者保护原则也要求试验⽅案中针对可能出现的不良事件制定完善的风险控制措施，并在受试者出现不良事件时能够得到及时有效的处。
2.2.3临床试验数据真实性
药物临床试验结果是⽀持新药上市最重要的依据，如果临床试验发起⼈或研究者希望将⾮注册临床试验数据⽤于⽀持药品注册审评，必须对研究数据的真实性完全负责。与IND申请下的注册临床试验不同，以第三类医疗技术开展的⾮注册临床试验⽆须经过药品审评部门的许可即可开展，在试验过程中也⽆须向药品监管部门报告研究进展情况和不良事件信息。药品监管部门往往只有在临床试验结束后，发起⼈或研究者向药品审评部门提出将试验数据⽤于产品的注册审评时，才获得与⾮注册临床试验有关的数据和信息，往往不能及时了解试验⽅案内容（如受试⼈、⼊排标准、研究终
神游科技时，才获得与⾮注册临床试验有关的数据和信息，往往不能及时了解试验⽅案内容（如受试⼈、⼊排标准、研究终点、统计假设、风险控制⽅案等）以及在临床试验中出现的不良事件及其处理过程。因此，⾮注册临床试验数据的真实性核查就尤为重要，只有确认试验样品制备、研究者和研究机构、试验⽅案、伦理审查和知情同意过程、受试者⼊组筛查和诊断、不良反应报告和处理、试验数据的汇总和统计分析等完全真实的前提下，⾮注册临床试验数据才有⽤于药品注册审评的价值。
通过临床试验数据核查将有助于确认⾮注册临床试验的资料和数据是否真实。与注册临床试验的数据核查相⽐，细胞产品⾮注册临床试验的数据核查可能更加复杂，除了⾷药监总局发布的《药物临床试验数据现场核查要点》[6]所涵盖的核查内容外，可能还需要对临床试验⽅案、试验药物制备过程的真实可靠性等进⾏核查。
2.3临床试验信息的完整性和数据质量
2.3.1临床试验信息的完整性
临床试验作为⼀种试验数据的⽣产过程，同样适⽤“质量源于控制”的理念[7]，⼀项完整的药物临床试验包括试验⽅案设计、伦理审查、⽅案实施以及试验数据的总结分析等过程。当⾮注册临床试验数据⽤于注册审评时，除了临床试验数据外，试验⽅案设计是否合理、伦理审查是否规范、试验实施过程是否严格按照⽅案进⾏、试验数据的保存记录和统计分析是否真实准确等都是⾮临床试验数据⽤于药
品注册审评的影响因素。例如，在复发难治的晚期肿瘤患者中进⾏的临床试验，如果招募了早期肿瘤或未经过其它的患者，由于这些患者对的反应或不良反应的耐受程度往往好于⽬标⼈，可能导致试验药物的安全性或有效性结果优于实际的⽬标⼈，从⽽影响对试验结果的分析判断。对于细胞产品来说，由于原材料的个体差异较⼤，试验药物的⽣产过程和检验对临床试验结果的影响远⼤于传统的化学或⽣物⼤分⼦药物。因此，除了临床试验结果的总结报告外，完整的临床试验信息还包括临床试验⽅案的设计、临床试验的研究者和机构信息、伦理审查和知情同意过程、试验药物的⽣产和检验记录、受试者筛查和诊断过程、不良事件的报告和处理记录等内容。
以第三类医疗技术形式开展的⾮临床试验数据⽤于药品注册审评时，考虑到药品监管部门早期对这类临床试验的了解信息有限，注册申请⼈在试验数据总结报告的基础上，提供完整的临床试验信息将有助于审评部门对⾮注册临床试验数据的分析并增强这类数据⽤于药品注册审评的说服⼒
孕妇大麦茶2.3.2数据质量
临床试验数据质量是评价临床试验结果的基础，主要体现在数据的完整性、准确性、及时性和可追溯性等⽅⾯[8]。2012年5⽉，国家⾷品药品监督管理总局药品审评中⼼发布了《临床试验数据管理⼯作技术指南》[9]，为规范药物临床试验的数据管理提出了指导性意见。当⾮注册临床试验的研究数据⽤于注册审评时，其试验数据的质量管理应符合GCP 的相关规定，临床试验的所有纸质或电⼦资料均应被妥善地记录、处理和保存，并确保能正确⽤于临床试验的报告、解释和核对。
⽤于注册审评的⾮注册药物临床实验数据应满⾜⾼质量临床研究数据对真实性、准确性、完整性和可靠性的要求。申报数据必须真实地建⽴在临床原始数据的基础上，原始数据应当及时准确地录⼊病例报告表（CRF）中，CRF表应当完整地记录临床试验中采集的信息，⼀⽅⾯，CRF表中信息采集的内容应当全⾯，包括
①受试者的⼈⼝统计学信息，如出⽣⽇期、⾝⾼、体重、性别等；
②受试者⽤药前后的⽣命体征，如体温、⾎压、⼼率、呼吸频率等；
③病史和诊断情况，如既往史、现病史、既往⽤药史、过敏史及疾病诊断等；
④疗效指标，包括主要和次要疗效指标或与评价疗效相关的指标；
⑤实验室检查，包括⽤药前后的实验室检查、影像学、⼼电图及其它检查及临床意义判断；
⑥合并⽤药情况；
⑦不良事件，包括不良事件的描述、关联性评价、临床处理和转归等；
⑧试验药物的制备和回输情况，如采⾎量、放⾏质量检查数据、回输细胞数等；
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⑨时间和⽇期，包括⼊组⽇期、采⾎⽇期、回输⽇期、访视⽇期等；
⑨时间和⽇期，包括⼊组⽇期、采⾎⽇期、回输⽇期、访视⽇期等；
佛罗斯特⑩完成情况，如受试者筛选情况、终⽌或退出试验原因等[10]。
另⼀⽅⾯，所有⼊组受试者的信息都应记录在CRF表中，不能因为受试者中⽌或退出试验⽽遗漏其信息。
3 结语
近年来，我国细胞和基因技术发展迅速，临床试验的数量和规模呈爆发式增加，很多研究机构通过临床试验积累了⼤量的⼈体研究数据。很长⼀段时间内，我国对于细胞和基因产品存在两种不同监管路径，⼀种是按照药品申报，在IND申请下开展规范的注册临床试验；另⼀种是以第三类医疗技术的形式开展临床试验，⽆须向药品监管部门提交IND申请。随着国内外监管部门认识的不断深⼊，细胞和基因产品按照药品管理的相关要求，在GMP条件下进⾏⽣产并开展符合GCP要求的注册临床试验，成为世界主要国家的主流监管模式。由于我国⽬前绝⼤多数细胞和基因产品的临床试验是以第三类医疗技术形式开展的⾮注册临床试验，没有向药品监管部门提交过IND申请，因此，如何在申报IND时充分利⽤现有的临床研究数据，是临床试验监管部门和制药企业共同思考的问题。
细胞和基因产品的⾮注册临床试验数据⽤于注册审评时，⼀⽅⾯需要满⾜注册临床试验相关的监管和技术要求，另⼀⽅⾯，由于细胞和基因产品的⽣产和临床应⽤与传统化药或⽣物⼤分⼦药物有显著差异，其⽣物学特点对临床试验的数据提出了更多要求。总体上，⾮注册临床试验数据⽤于注册审评时，应考虑以下三⽅⾯的问题：药学⼀致性、临床试验合规性和数据管理，药学⼀致性是⾮临床试验数据⽤于注册审评的基本前提，临床试验的合规性和⾼质量的数据管理是药品监管部门接受⾮注册试验数据的必要条件。不管通过何种途径开展细胞和基因产品的临床试验，只要其试验数据⽤于药品的申报注册，都应满⾜对药品注册临床试验的⼀般要求并考虑产品特性对临床试验的影响，从⽽促进我国细胞和基因产业的健康发展并保障⼴⼤患者⽤药的安全有效。
以上为现阶段我们对细胞类产品⾮注册临床试验拟⽤于药品注册的⼀些考虑，欢迎各界提出宝贵意见。
感谢⽣物制品药学部韦薇⽼师对本⽂的⼤⼒⽀持。（来源CDE电⼦刊物）
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