刘馨[1]，尚尔宁[1]，季林山[1]，张建军[2]
([1]苏州市立医院药剂科，苏州 215002；[2]中国药科大学药剂教研室，南京 215009)
作者简介：刘馨，男，主管药师研究方向：医院药学，医院新制剂与新技术
摘要：目的以马洛替酯为模型药物制备干乳剂，开发一种新型医院制剂，制备方便，且能够提高药物口服生物利用度。方法结合高压均质和喷雾干燥技术，制备马洛替酯干乳剂；研究了干乳剂的粒径，体外释放和形态学等。结果再分散乳剂的粒径稍大于喷雾干燥前乳剂；180min累计释放度为80.02%，显著高于粉末（46.11%）和粗乳(64.47%)的药物释放度；扫描电镜观察到放置六个月的干乳剂中的颗粒依然保持良好的分散态。结论本法制备的干乳剂，稳定性好，方法简单，体外释放速度快，且是一种很有潜力的药物传递系统，适合医院新制剂的开发。
关键词：医院制剂；马洛替酯；干乳剂；体外评价
Preparation of Dry Emulsion as Novel Hospital Preparation and Its Evaluation in Vitro Studies
LIU Xin[1]，SHANG Er-ning[1]，JI Lin-shan[1]，ZHANG Jian-jun[2]
( [1]Department of Pharmacy, Municipal Hospital of Suzhou,Suzhou 215002;[2]Department of Pharmaceutics,China Pharmaceutical University,Nanjing 210009)
ABSTRACT: OBJECTIVE To prepare malotilate（MT）dry emulsion with the expected features of simple preparation and improved bioavailability as novel hospital preparation.Methods High-pressure homogenizer combined with spray drying technology were applied to prepare dry emulsion and its evaluation in vitro studies were characterized by particle size measurement, in vitro release, and surface morphology .Results The particle size of reconstituted emulsion（RE）was a little more than homogenized emulsion(HE).The release profile in RE was 80.02% at 180 min, significantly higher than powder(46.11%) and coarse emulsion(64.47%). Particles of dry emulsion maintained favorable dispersed state after 6 month observed
by SEM. Conclusion As a new oral dosage form, dry emulsion could improve bioavailability of oral drug.It is simple to prepare and easy to carry. Dry emulsion is a safe and effective drug delivery system ,and suitable for development of hospital preparations.
KEY WORDS: hospital preparation;malotilae ;dry emulsion; in vitro studies
医院制剂是医院药学的重要组成部分，在保证临床用药需求，新药开发等方面发挥着重要的作用。随着
我国制药工业的迅猛发展，市场供应日渐丰富，
国家不断加强对医院制剂的管理和要求，医院制剂受到较大冲击，品种逐渐减少，规模日益缩小[1]。今后医院制剂的生产职能会越来越弱化，由生产转型为与临床相结合的药学服务是医院制剂发展的趋势。医院制剂具有信息密集、快速流动、临床验证敏捷等独特优势, 特别适宜从改进剂型, 提高疗效, 减少不良反应等方面开发新药，将临床疗效确切的制剂向工业化的制药企业转化技术，产生产业化的经济效益[2]。
马洛替酯（malotilate，MT）能够增强肝硬化及肝切除后的肝组织再生，抑制肝硬化病变进展和改善慢性肝炎和肝硬化患者的临床症状[3-5]。但MT亲脂性强，水中溶解度极低，限制了其临床应用。
乳剂能够加强亲脂物的吸收，提高药物口服生物利用度，是近年来研究和临床应用最广泛的脂质处方的口服制剂之一[6,7]。为解决乳剂物理稳定性和微生物稳定性的问题，且降低表面活性剂和防腐剂引起的胃肠道副作用，增加制剂携带方便性，许多国外的药学工作者把目光投向了干乳剂（dry emulsions）[8-10]。因此，本实验以MT为模型药物，探讨了一种新型医院制剂，处方中不含表面活性剂和防腐剂，采用高压均质和喷雾干燥技术制备干乳剂。使用时，加水轻摇即得液体乳剂。该剂型能提高药物口服生物利用度，制备简单，便于运输和携带，适合作为医院新制剂的开发。
1 仪器与试药
1.1 仪器
BS110S电子天平（德国 Sartorius公司）；1-15K台冷冻离心机（德国Sigma 公司）；pHS-25数显pH计（上海精科）；LC-10A 系列高效液相谱仪（包括
LC-10ATvp输液泵、SPD-10Avp紫外检测器，日本岛津公司）；N-2000双通道谱工作站（浙江大学智能信息工程研究所）；ULTRA-TURRAX®T18高速分散器德国IKA公司)；B290喷雾干燥器(瑞士Buchi公司)；XW-80涡旋混合器（上海医科大学仪器厂）；S3400扫描电子显微镜（日本Hitachi公司）；ZRS-4智能溶出仪（天津大学无线电厂）；TU1800紫外可见分光光度计（北京普析通用仪器有限公司）；ZD-85恒温振荡器（国华企业）； DCAT21表面/界面张力仪（德国DataPhysics公司）；Brookfield LVDV-III流变仪（美国Brookfield公司）；Zetasizer 3000HS激光粒度仪（英国马尔文公司）。
1.2试药
马洛替酯原料（常州亚邦制药有限公司，批号:060328）；马洛替酯对照品（中国药品生物制品检定所，批号:000501）；麦芽糖糊精DE12（Glucidex 12,Roquette 公司）；花生油（金龙鱼）；大豆油（广州环叶制药）；Labrafac® CC（中链甘油三酯，佳法赛）；PECEOL®(单油酸甘油酯，佳法赛)；Labrafilm® 1944CS(中链甘油三酸酯，佳法赛)；Crodamol® EO(油酸乙酯，Croda)；Crodamol® IPM
（肉豆蔻酸异丙酯，Croda）；Neobee M-5(辛癸酸甘油酯，Stepan公司)；聚乙烯醇（PV A-0486，北京有机化学试剂厂）；甲醇为谱纯（江苏汉邦科技)；水为乐百氏纯净水, 其余试剂均为分析纯。
2 方法
2.1油中溶解度的测定
分别取Crodamol EO、Crodamol IPM、Labrafac CC、花生油、大豆油、Labrafilm 1944CS、Neobee M-5、Peceol，各2g于西林瓶中，加入适量过量MT，恒温（37℃）振荡48小时，使药物的溶解达到平衡。取上层液适量，14000r·min-1离心10min，精密移取上清液适量，加无水乙醇定量稀释至每1mL约含6µg，取20µL进样，测定峰面积，计算溶解度。谱条件为：谱柱为Waters ODS柱（4.6mm×150mm，5µm）；流动相为甲醇-水-40%冰醋酸（77：22.5：0.5）；流速：1.0mL·min-1；检测波长：362nm；柱温：30℃；进样量：20µL。
2.2干乳剂的制备
将稳定剂聚乙烯醇（PV A）和载体材料麦芽糖糊精（MDx）先后溶于蒸馏水作为水相，加入油相Labrafac CC（1g中溶解650mgMT），14000r·min-1高速分散
3min。将制备得到初乳30℃水浴恒温通过高压均质机1600bar 10个循环制备。
高压均质乳喷雾干燥参数: 入口温度155℃，雾化空气流速600L·h-1，液体流速
5mL·min-1，Aspiration 100%。出口温度约为100℃。喷雾干燥乳剂的处方见表1。
药物在干乳中的含量为149.1mg·g-1。
表1 干乳剂的处方组成
Tab.1 Composition of the dry emulsion
Component Quantity
MT 4.11g Labrafac CC 6.32g
PV A 6.80g
MDx Water 10.33g 100g
2.3干燥乳剂的再分散
喷雾干燥乳剂加入处方量的蒸馏水，涡旋60s，即得MT再分散乳剂。
2.4表面张力的测定
采用Wilhelmy吊片法测定表面张力，测定乳剂的表面张力，测定参数如下：铂金片（9.95mm×9.95mm×0.20mm），接触角为0°，浸没深度3.00mm，样品台升降速度为1.0mm/s，测试温度为（25±1）℃。
2.5流变学研究
于（25±1）℃考察液体乳剂进行流变学性质，测定各流变参数：粘度η（mPa·s），剪切应力τ（Pa），剪切率γ（s-1）。
2.6粒径及电位的测定
蒸馏水适量稀释后，测定乳剂的粒径和电位。
2.7体外释放考察
按照《中国药典》2005年版二部附录溶出度测定法中第二法浆法（100r·min-1，37.0±0.5℃）装置，测定MT从各制剂中释放曲线。称量相当于100 mg MT原料药粉末，粗乳，均质乳和再分散乳，放置于透析袋中，扎紧，以盐酸溶液（1→100）-异丙醇(7:3)900mL为释放溶剂。其中原料药粉末的释放度研究
是在透析袋中加入2.45mL蒸馏水中进行的，使透析袋中的水量和粗乳，均质乳和再分散乳中一样。于5、10、15、20、30、 45、60、90、120和180min时，取4mL，并及时补充等温度同体积的介质。取12000r·min-1高速离心后的下清液，以介质稀释至合适浓度，于362nm处通过紫外检测器测定药物吸收度，并计算其体外累积释放百
分率。
2.8差示扫描量热分析（DSC）
对MT原料药粉末，空白喷雾干燥乳剂，含药喷雾干燥乳剂和物理混合物进行扫描，升温速度10℃·min-1，范围40～250℃。
2.9 扫描电镜（SEM）观察
加速电压为20.0Kv，样品撒于贴有导电胶带的样品座上，喷铂金约5 min，用洁净的镊子取出，置电镜测试仪器内，分别对新鲜制备的和室温干燥器中放置六个月的喷雾干燥乳剂进行扫描电镜观察。
3 结果
buchi3.1 油中溶解度
从表2可以看出，MT在考察的八种油相中均有很好的溶解度，很容易满足载药量的问题。本实验选择溶解度最好，粘度适宜的Labrafac CC作为油相。
表237℃时马洛替酯在各种油中的溶解度（n=3, x±s）
Tab.2 Solubilities(S) of MT in different oils at 37℃(n=3, x±s)
Oil S/mg·g-1 Oil S/mg·g-1
Soybean Oil Peanut Oil Crodamol EO Crodamol IPM 410.8±19.7
666.2±29.5
405.0±13.7
458.7±1.3
Labrafac CC
Labrafilm 1944CS
Neobee M-5
Peceol
797.4±58.6
540.2±28.7
736.9±32.3
464.4±14.9
3.2表面张力
空白和含药的高压均质乳的表面张力分别为46.575±0.028N·m-1和43.747±0.0278N·m-1。含药均质乳剂的表面张力比空白均质乳和水低，表明其具有较低的表面自由能，体系更稳定。
3.3流变学
空白均质乳和含药均质乳的的流变性参数：剪切应力τ（Pa）和剪切率γ（s-1），以剪切率（γ，s-1）对剪切应力（τ，Pa）绘制曲线，见图1，所得回归方程为：空白高压均质乳γ = -1.02 +72.33 ×τ，r=1.0000
含药的高压均质乳γ= -1.98+48.11 ×τ，r=0.9999
两种高压均质乳剂的流变曲线都为直线，近似牛顿流体，滞留值分别为0.014Pa和0.041Pa。根据牛顿流体的性质，图1中的直线的斜率倒数即为粘度，粘度和剪切率无关。此时两种乳剂的粘度分别为13.82mPa·s和20.78mPa·s。药物的加入大大提高了乳剂的粘度。这可能由于药物的加入，油的粘度提高幅度很大。
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