抗抑郁药艾司西酞普兰的合成工艺改进
龙超久;游勇;周鸣强;周先礼
【摘 要】报道了一种抗抑郁药艾司西酞普兰(1)的合成工艺改进.以消旋的4-二甲基氨基-1-(4-氰基-2-羟甲基苯基)-1-(4-氟苯基)-1-丁醇为原料,经D-(+)-二对甲基苯甲酰酒石酸拆分、环合合成1,其结构经1H NMR 和13 C NMR确证.通过将拆分母液中残留的R-构型原料经分离、在硫酸作用下发生构型翻转并环合的方法,提高了1的收率(成盐产物总收率45.4%,光学纯度98.9%).%A method for process improvement of antidepressant Escitalopram(1)was reported.1 was synthesized from recemic 4-[4-(dimethylamino)-1-(4-fluorophenyl)-1-hydroxybutyl]-3-(hydroxym-ethyl)benzonitrile by the optical resolution with D-DTTA, cyclization and salification.The structure was confirmed by 1H NMR and 13C NMR.Due to the separation of residual material of R-configuration in the mother liquid, configuration inversion with sulfuric acid and cyclization, the yield of escitalo-pram was improved(yield of 45.4%and optical purity of 98.9%).buchi
【期刊名称】《合成化学》
【年(卷),期】2018(026)002
【总页数】5页(P135-139)
【关键词】抗抑郁药;艾司西酞普兰;手性拆分;合成;工艺改进
【作 者】龙超久;游勇;周鸣强;周先礼
【作者单位】西南交通大学生命科学与工程学院,四川成都 610031;成都丽凯手性技术有限公司,四川成都 610041;中国科学院成都有机化学研究所,四川成都 610041;成都丽凯手性技术有限公司,四川成都 610041;中国科学院成都有机化学研究所,四川成都 610041;西南交通大学生命科学与工程学院,四川成都 610031
【正文语种】中 文
【中图分类】O626.1;R914.5
艾司西酞普兰(Escitalopram, 1)，化学名为(S)-1-(3-二甲氨丙基)-1-(4-氟代苯基)-1,3-二氢异苯并呋喃-5-腈，是一种新型的选择性5-羟胺再摄取抑制剂，主要用于重型抑郁症。临
床使用通常为其草酸盐形式(Escitalopram oxalate, 2)。与氢溴酸西酞普兰、文拉法辛、帕罗西汀等一线抗抑郁药物相比，1具有起效快、临床有效性高、不良反应少和耐受性好等优点。
合成1的方法主要有：手性拆分法、手性源合成法以及不对称催化法[1-9]。手性拆分法效率低，成本高，不易实现工业化生产；不对称催化法所用手性试剂昂贵，仅限于用于基础研究。因此，工业上主要采用手性源法合成.1(Scheme 1)，该法的关键在于制备高质量的中间体(S)-二醇(3)的成本。目前，工业上制备3是通过手性拆分消旋二醇(4)，拆分收率低，且拆分后残余在母液中的3及其对映异构体(R)-二醇(5)不能被充分利用，使生产成本大大增加。
Scheme 1
Scheme 2
本文在文献[1-5]方法的基础上，对合成1的方法进行了改进(Scheme 2)。首先，4经过手性拆分得3和拆分母液; 3在碱性条件下环合得1；拆分母液用碱游离后，再通过结晶得4和5，回收4用于再拆分，5在酸性下环合得到富含S构型的西酞普兰；最后，富含S构型的西酞普兰通
过结晶得到1和氢溴酸西酞普兰(消旋西酞普兰，6)。化合物结构经1H NMR和13C NMR确证。
1 实验部分
1.1 仪器与试剂
Buchi B-545型熔点仪；Perkin-Elmer-341型自动旋光仪；Bruker-300 MHz型核磁共振仪(DMSO-d6为溶剂，TMS为内标)；LC-20AD型液相谱仪[谱条件：谱柱Chiralpak AD-H (4.6 mm×250 mm, 5 μm);流动相：正己烷/无水乙醇/二乙胺=95/5/0.05；流速：1.0 mL·min-1；波长240 nm；柱温40 ℃]。
4按文献[1]方法合成，其余所用试剂均为工业品。
1.2 合成
(1) 3的合成
在三口瓶中加入4 34.2 g(100 mmol)和异丙醇280 mL，加热至40～45 ℃，搅拌下分批加入D-
(+)-二对甲基苯甲酰酒石酸(D-DTTA)19.5 g(50.5 mmol)，加毕，反应约1 h。缓慢冷却至20～25 ℃，搅拌12 h。抽滤，滤饼用异丙醇(20 mL)洗涤，合并滤液和洗液，将滤饼加热溶解于异丙醇(200 mL)中，迅速冷却至20～25 ℃，保温析晶5 h；抽滤，滤饼用异丙醇洗涤，于40 ℃干燥5 h得白固体M 16.2 g。
在三口瓶中加入M，甲苯90 mL，纯水90 mL和浓氨水21.5 g(154 mmol)，搅拌下于40～45 ℃反应2 h。冷却至室温，静置分层，有机相用纯水(2×90 mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液于70～75 ℃减压浓缩得淡黄油状液体3 10.4 g，收率对映异构体过量值99.2%; 1H NMR δ: 1.17～1.41(m, 2H), 2.03(s, 6H), 2.11(t, J=6.9 Hz , 2H), 2.27(t, J=7.5 Hz, 2H), 4.08(d, J=15.6 Hz, 1H), 4.55(d, J=15.9 Hz, 1H), 5.12～5.22(br s, 2H), 7.09～7.18(m, 2H), 7.22～7.27(m, 2H), 7.73～7.80(m, 2H), 7.88(s, 1H); 13C NMR δ: 21.4, 44.8, 59.1, 59.9, 76.7, 109.6, 114.2, 114.6, 119.1, 125.3, 127.0, 127.8, 128.2, 128.9, 129.6, 130.1, 142.3, 143.4, 148.9, 162.3。
(2) 4和5的回收利用
将拆分母液减压浓缩，残余物加入甲苯150 mL和纯水150 mL，于40～45 ℃加入浓氨水26.8
g(200 mmol)，搅拌下反应1 h。静置分层，有机相用纯水(150 mL)萃取，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液于70～75 ℃减压浓缩，残余物趁热加入甲苯18 mL，于40～45 ℃保温30 min，降温至0～5 ℃析晶1 h。抽滤，滤饼于45 ℃真空干燥6 h得类白固体4 9.8 g，回收率28.6%, m.p.69.2～70.4 ℃对映异构体过量值0.6%。
收集滤液，减压浓缩得淡黄油状液体5 13.5 g，收率对映异构体过量值95.7%。
(3) 1的合成
在三口瓶中加入3 10.4 g(30 mmol)，二氯甲烷135 mL和三乙胺8.9 g(88 mmol)，搅拌下于-5～0 ℃缓慢滴加苯磺酰氯48.9 g(38 mmol)的二氯甲烷(50 mL)溶液，滴毕，反应1 h。用10%碳酸钠溶液(2×160 mL)萃取，合并有机相，用纯水(2×120 mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残余物加入甲苯20 mL，搅拌均匀后于70～75 ℃减压浓缩得黄油状液体1 7.7 g，收率对映异构体过量值99.4%; 1H NMR δ: 1.40～1.55(m, 2H), 2.24(t, J=8.1 Hz, 2H), 2.68(s, 6H), 3.03(t, J=7.8 Hz, 2H), 5.18(dd, J=13.2 Hz, 24.9 Hz, 2H), 7.18(t, J=9.0 Hz, 2H), 7.57～7.62(m, 2H), 7.75～7.82(m, 3H); 13C NMR δ: 19.2, 36.9, 42.2, 56.6, 71.2, 90.3, 110.7, 115.1, 115.4, 118.8, 123.2, 125.8, 126.9, 127.0, 132.1, 139.9, 140.0, 148.8, 159.8, 1
63.0。
(4) 5在酸性条件下环合合成1和6
在三口瓶中加入5 13.5 g(39 mmol)和甲苯65 mL，搅拌使其溶解；缓慢滴加浓硫酸5.1 g(52 mmol)，滴毕，于70～80 ℃反应4 h。冷却至室温，加入纯水10 mL稀释反应液，用浓氨水调至pH 9～10，升温至70～80 ℃，反应1 h。冷却至室温，静置分层，有机相用纯水(2×25 mL)洗涤，于60 ℃减压浓缩得黄油状液体。冷却至室温，加入丙酮30 mL，缓慢滴加40%氢溴酸溶液8.4 g(41 mmol)，滴毕，搅拌1 h。减压蒸馏得淡黄固体15.2 g。将该固体加热溶解于乙二醇二甲醚中，缓慢降温至0～5 ℃，析晶24 h。抽滤，滤饼于70～75 ℃真空干燥4 h得白固体6 4.6 g，收率28.8%, m.p.185.9～186.5 ℃对映异构体过量值0.4%; 1H NMR δ: 1.40～1.55(m, 2H), 2.24(t, J=8.1 Hz, 2H), 2.68(s, 6H), 3.04(t, J=7.8 Hz, 2H), 5.22(dd, J=13.5 Hz, 25.2 Hz, 2H), 7.15～7.21(m, 2H), 7.57～7.62(m, 2H), 7.75～7.82(m, 3H), 9.23(br s, 1H); 13C NMR δ: 19.2, 36.9, 42.2, 56.6, 71.2, 90.3, 110.7, 115.1, 115.4, 118.8, 123.2, 125.8, 126.9, 127.0, 132.1, 139.9, 140.0, 148.8, 159.8, 163.0。
滤液减压浓缩，残余物依次加入甲苯55 mL，纯水55 mL和碳酸钠3.1 g(29 mmol)，搅拌1 h。
静置分层，有机相用纯水(55 mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩得黄油状液体1 8.4 g，收率对映异构体过量值98.4%。