课程21
儿童合理用药
合理用药（rational drug use）是以系统的、综合的医药学和管理学等知识来指导用药，使药物达到安 全、有效、经济的基本要求。世界卫生组织对合理用药的定义是“患者能得到适合于他们的临床需要和符 合他们个体需要的药品以及正确的用药方法（给药途径、剂量、给药间隔时间和疗程）；这些药物必须质 量可靠、可获得、而且可负担的起（对患者和社会的费用最低）”。
儿童作为一个特殊的体，生长发育是其突出特点，在整个生长发育过程中，各脏器和身体机能不断成熟 和完善。不同年龄段儿童的身高、体重、体表面积、组织器官、内脏功能等差别很大，对药物的吸收、分 布、代谢、排泄，以及所患疾病与成人不尽相同，因此不能把儿童看作“成人的缩影”，在疾病用药 时不能仅仅将成人剂量进行简单的缩减，应根据疾病特点、生理特点、个体特点选择适宜的药物和剂量， 保证药物的安全和有效。
一、我国儿童用药现状和存在问题
我国现有14周岁以下儿童占人口总数的30%，据我国药品不良反应监测显示：儿童用药不良反应发生率 平均12.9%，其中新生儿是24.4%。其不良反应发生率如此之高，除了和儿童自身生理特点有关之外，也 反映出儿童用药存在许多问题：
1、适合不同年龄阶段需要的专用药物制剂品种与规格太少。据中商情报网资料报道，截至到2013年1 月我国国产药品批文共有18万余条，其中专用于儿童的药品（指通用名中有明确说明儿童用药的药品） 批文仅3000余条，涉及品种给小孩400多个。3000余条批文中，超过六成为中成药，400多个品种超过八成 为中成药，从剂型的角度看颗粒剂等口服剂型占主导地位。有资料表明，国内医药市场现有3500多个制 剂品种，90%的药品无适用于儿童的剂型，其中写明供儿童使用的只有70多种。
2、专属的儿童药物临床试验基础薄弱、药学资料不足（如小儿药物浓度范围）,新药上市往往缺乏必 要的儿童临床试验资料。
3、使用说明不规范，儿童临床常用药和市场上的常见药品中，药品说明书关于儿童用药的
用法、用量、 禁忌、不良反应和注意事项几乎没有特别说明；儿童被迫使用成人药。国家食品药品监督管理总局对全国 27个省（区、市）城乡居民安全用药问题调查显示，69%的人看不懂说明书，乱吃药者近4成，有近3成家 长把成人药减量给小孩吃。
4、不规范处方行为和不合理用药，未经许可的或超药品说明书规定的用药等问题仍比较突出；国家食 品药品监督管理总局对全国27个省（区、市）城乡居民安全用药问题调查显示，儿童不合理用药比例高达
12-32%。
5、小儿生理机能发育不成熟，对药物易感性高，易受药害，影响生长发育。
6、小儿用药依从性差，缺乏必要的配合能力与表达能力，被动用药，滥用药物现象较成人突出。
7、临床用药的复杂性以及儿童自身对不良反应不能主观表达，容易被忽视或误判而引起伤害，甚至产 生药源性疾病。
儿童正处在迅速生长发育期，其独特的生理特点对药物也具有特殊的反应性。因此，对不同年龄阶段儿 童的药物代谢动力学、药物效应动力学等进行了解，根据儿童的生理特点来制定合理的用药方案，保证儿 童用药的安全性、有效性、合理性是十分必要的。
二、儿童解剖生理、病理和心理特点
生长发育是儿童不同于成人的重要特点，是影响药代动力学和药效动力学的最重要因素之一，为患儿 制定药物方案时要充分考虑到该特点。
（一）解剖生理特点：
从出生到长大成人，儿童在外形上不断发生变化，组织器官和脏器功能也在不断变化，对药物的反应不尽 相同。
1、婴幼儿皮肤、黏膜娇嫩，皮肤角化层薄，黏膜血管丰富，经皮、吸收药物较成人快而多，用药不当可因 药物吸收过量导致中毒。如用阿托品滴眼可产生严重全身反应；外用新霉素烫伤可发生严重的听力减 退；硼酸湿疹可引起呕吐和肾功能损害等不良反应等。
2、婴幼儿血脑屏障不完善，中枢神经系统对、麻醉剂、类药如可待因和哌替啶等特别敏感， 易致呼吸中枢抑制。
3、小儿新陈代谢旺盛，体液所占的比例较大，会对给药后药物分布容积及药物效应强度产生影响，特 别是对影响水盐代谢或酸碱代谢的药物敏感，如应用利尿药后极易产生低钠或低钾血症。
4、新生儿肝肾功能极度不成熟，尤其早产儿血浆蛋白亲和力低、红细胞缺乏葡萄糖-6-磷酸脱氢酶
（G-6-PD）和谷胱甘肽还原酶，应用对乙酰氨基酚、磺胺类药物，过量维生素K3等可引起高胆红素血症 和核黄疸。
（二）病理特点：
1、小儿的皮肤黏膜娇嫩，屏障功能差，免疫功能不如成年人健全，易发生感染，且感染易扩散，甚至出现 各种并发症。如新生儿局部皮肤的轻微感染，如脐炎不及时处理即可能导致脓毒血症的发生。
2、儿童期易患疾病的种类、临床表现与成人也有很大的不同，如先天性、遗传性疾病和感染性疾病较成人 多见，但心脑血管病及2型糖尿病等代谢性疾病较成人少。
3、另外对同一致病因素的反应，不同年龄段儿童的反应也有差异。胎龄小于35周，体重低于2500g的 新生儿易发生呼吸窘迫综合征；肺炎链球菌所致的肺部感染在婴儿常为支气管肺炎，而年长儿则发生大叶 性肺炎等。
（三）心理特点：
1、由于年幼儿童不具备语言表达能力或表达能力差，时应密切观察药物反应，及时调整方案和处
理可能发生的药物相关事件。
2、儿童对于彩鲜艳、形状可爱、味感好的药物更易接受，可据此特点制备适宜的制剂提高儿童用药的依 从性。
三、儿童药代动力学特点
儿童由于解剖、生理、生化的特点，尤其是肝肾功能与成人差异很大，药代动力学
（pharmacokinetics PK，药动学）有其自身独特的规律。
（一）吸收
药物吸收入血的程度和速度取决于给药途径和药物的理化特征，而药物理化特征的影响在各年龄组基本 一致，下面主要讨论给药途径对药物吸收的影响。
1、口服给药：一方面新生儿、婴幼儿胃酸缺乏或过低，酸不稳定的药物，如青霉素类口服时吸收增强； 弱酸物如、苯妥英钠、利福平等吸收减少。另一方面新生儿胃蠕动差，胃排空时间延长达6〜 8小时（6〜8个月才能接近成人水平），口服药物吸收的量难以预料，因此大多数新生儿患者宜采用胃肠 道外给药。
2、透皮给药：新生儿、婴幼儿的皮肤、黏膜面积相对较大，且皮肤角化层薄，药物相对成人易透皮吸收， 甚至可能出现中毒。另外药物对局部皮肤的刺激导致炎症机会增多。
3、肌内注射、皮下注射：由于小儿（学龄前儿童）臀部肌肉不发达、皮下脂肪少，以及局部血流量少，药 物吸收不佳，过多注射，药物局部贮积、刺激，易造成局部继发感染。
4、直肠给药：药物从直肠下部吸收后，不经过肝肠循环直接进入体循环，保证了通过肝脏代谢的药物的有 效性。脂溶性的药物在直肠易吸收，适用剂型为栓剂和部分灌肠剂。对于呕吐的婴儿和不愿口服用药的幼 儿适用直肠给药。
（二）分布
与成人比较，影响儿童药物分布的主要因素有体液量、脂肪含量、血浆蛋白和血脑屏障。
1、体液量：儿童体液占体重比例较成人大，水盐转换率快，易造成水、电解质调节失衡，直接影响药 物的吸收和代谢。细胞外液含水量多，使得一些水溶物的分布容积增大，导致药物最大效应变小，药 物代谢、排泄变慢，应用时应注意加大负荷剂量，同时由于代谢慢，应减少维持剂量；细胞内液含水量少， 药物在细胞内浓度比成人高。
2、脂肪含量：脂肪含量的高低影响脂溶物的分布。儿童体脂肪与体重的比例低于成人，水溶 物的分布容积增大。早产儿体脂含量仅为3%，足月儿12%，1岁时含量达30%，随后又降低，约至6岁 后脂肪含量再次渐增，直到青春期。新生儿脂肪含量低，脂溶物不能与脂肪充分结合，因而分布容积 小，导致血液中游离型药物浓度增高，易出现中
毒。脑组织富含脂质，婴幼儿脑占身体比例较成人大得多， 同时血脑屏障发育不完善，这就使脂溶物容易分布入脑，是婴幼儿易出现神经系统反应的重要机制之
一。
3、血浆蛋白：儿童期血浆蛋白（特别是白蛋白）浓度较低，与药物结合能力弱，使得血浆中游离药物 浓度增高。其中的主要结合蛋白清蛋白在生命头6个月中水平最低，到1周岁时才达到成人水平。血浆蛋 白本身与药物的亲和力也较弱，并且存在着较多的与血浆蛋白竞争结合到内源性代谢物（如胆红素、游离 脂肪酸），这些代谢物占据了清蛋白的结合位点，减少了结合容量，并可能诱导清蛋白构型变化，影响其 对药物的亲和力，以上三个因素就影响了药物与血浆蛋白的结合。因此蛋白结合率高的药物如苯妥英钠、 磺胺类、水杨酸盐和应慎用于高胆红素血症患儿。
4、血脑屏障：在婴幼儿期，血脑屏障尚未发育完全，药物容易穿透，一些药物对血脑屏障的通透性增 加。向脑组织转运增加的药物有：镇痛药（如全身麻醉药、镇静催眠药、等）、四环素类及游离胆红 素等；哌替啶的脑转运低于，婴儿脑摄入量和成人相似。
（三）代谢
第1相反应（氧化、还原、水解）：主要在细胞素P450酶和还原型磷酸烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（还原 型辅酶n, NADPH）的作用下进行，新生儿以上两种酶的活性仅为成年人的一半，新生儿和1岁以内婴 儿酯性水解功能差，无论血浆或组织的酯酶活性都低，因此，阿司匹林、氨苄西林水解缓慢，产妇分娩时 用局麻药可引起新生儿心脏和呼吸的抑制。由于还原反应能力不足，如新生儿对氢化可的松的酮基还原成 醇能力不够，故排泄多是氢化可的松的原形。但肝酶诱导剂可促使肝微粒体酶提早成熟，因而代谢能力增 强，使新生儿在常用药物剂量下疗效降低。诱导剂一般在用药后几天到几周达到最大效应，停药10-30 天后又恢复正常。
第n相反应（结合反应）:婴儿出生后，葡萄糖醛酸转移酶活性仅为成人的1%，由于该酶不足，药物与葡 萄糖醛酸的结合也显著减少，新生儿结合的反应主要靠硫酸或甘氨酸的结合来代偿葡萄糖转化酶的不足， 这就使得某些药物的代谢产物与成人不同。
因药物在肝脏的代谢率减慢，血浆半衰期延长，所以在出生前4个星期内要慎用或减少使用主要经肝代谢 的药物，并且适当调整给药剂量，否则会造成药物蓄积而中毒；婴儿大约出生1个月以上，药物在其体内 的半衰期开始明显缩短（如苯妥英钠由9 - 42h缩短至5 - 7h,苯巴
比妥由115h缩短至67h ）。但对于1 ~ 8岁的儿童，一些药物（如、卡马西平、乙琥胺及部分磺胺药）半衰期比新生儿及成人短，因为 此时期内，肝脏的体积与重量和体重相比，相对较大，儿童要达到稳态血药浓度，应服用较多药量。
新生儿低血浆蛋白结合对药物代谢的影响：新生儿药物代谢有关酶活性低使药物代谢减慢，但同时存在的 低血浆蛋白结合使血浆游离药物浓度升高，趋向于加速其代谢（如给新生儿每日注射苯妥英钠10mg/kg , 所达到的血浆浓度比成人低得多，仅为5mg/kg ）。总之，影响药物代谢的因素多，要全面考虑，综合分
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